Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
Иммунная система и опухоли
|
|
В 60-х годах Фрэнк Бёрнет выдвинул гипотезу об иммунологическом надзоре (immune surveillance) применительно к опухолям. Эта теоретически привлекательная гипотеза, однако, за прошедшие годы не нашла твёрдой фактической опоры ни в клинике, ни в эксперименте. Злокачественные опухоли — весьма распространённые заболевания (на 3-м месте после инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний среди причин досрочной смерти человека). Поэтому существует огромный практический материал, показывающий, что иммунологический контроль имеет отношение к опухолям далеко не всегда. У мышей-мутантов, у которых нет лимфоцитов (т.е. совсем нет иммунной системы), частота возникновения опухолей практически такая же, как у мышей с иммунной системой. Аналогично происходит и у людей с врождёнными иммунодефицитами. Если у них и встречаются какие–либо опухоли чаще, чем в среднем по популяции, то это вирусиндуцированные опухоли, т.е. по сути инфекции трансформирующими вирусами. Инфекции — действительно основной природный предмет иммунологического надзора.
Но опухолеродные вирусы, как и ретровирусы ВИЧ, биологически «обыгрывают» иммунную систему млекопитающих и человека, по крайней мере те вирусы, которые вызывают образование злокачественных опухолей, т.е. опухолевые клетки не проявляют свойств АПК и лимфоциты их «не видят», а этиологические факторы опухолей не индуцируют доиммунного воспаления. Опытный врач любой специальности знает, что как СПИДом может заболеть любой человек, так и злокачественная опухоль может развиться у ранее практически здорового человека с той же вероятностью, как у любого другого, организм которого подвергся канцерогенному воздействию из внешней среды.
Пример такого заболевания с синдромом иммунодефицита как атаксия–телеангиэктазия, при котором действительно повышена частота новообразований у пациентов, не является свидетельством существования иммунологического надзора за опухолями. Исследование молекулярного патогенеза этой нозологии показало, что при ней имеется мутация в гене ATM. Этот ген кодирует фермент, по структуре гомологичный фосфатидилинозитол–3'–киназе и имеющий прямое отношение к контролю процессов клеточного цикла, т.е. к пролиферации клеток, а также к рекомбинации ДНК. Это и объясняет повышенную частоту клеточных трансформаций при атаксиителеангиэктазии.
Опухоли настолько гетерогенны по этиологии и конкретным свойствам, что можно сказать они индивидуальны, как сам пациент, или даже более, чем пациент. Экспериментальная иммунология более 100 лет работает с опухолями. За эти годы идентифицированы единицы так называемых опухолеспецифичных трансплантационных Аг или Аг, которые могут быть распознаны иммунной системой и иммунный ответ на которые может закончиться отторжением опухоли (табл. 7.15). Наиболее охарактеризованные из этих Аг — Аг меланомы и так называемый муцин–1 (MUC–1), обнаруживаемый на клетках рака молочной железы и поджелудочной железы.
Таблица 7.16. Антигены опухолей, распознаваемые иммунной системой
| Тип Аг | Название | Характеристика | Тип опухолей, на которых такие Аг могут быть экспрессированы |
| Эмбриональные | MAGE*–1, MAGE–3 | Нормальный белок яичка | Меланома; рак молочной железы; глиома |
| Белки с нарушенной посттранскрипционной модификацией | MUC–1 | Недостаточно гликозилиро-ванный муцин | Рак молочной железы; рак поджелудочной железы |
| Белки тканеспецифичной дифференцировки | Тирозин–аза; Ig | Фермент синтеза меланина Белок клона B–лимфоцитов | Меланома; B–клеточные лимфомы |
| Мутантный онкоген | Ras | ГТФ–связывающий белок, участвующий в проведении сигнала внутрь клетки | Многие опухоли |
| Мутантный проапоптозный белок (супрессор опухолевого роста) | p53 | Регулятор митотического цикла | Опухоли лёгких, молочной железы, ЖКТ, мозга, кроветворных тканей |
| Общий продукт слившихся генов | BCR–ABL | Гибридный белок с активностью тирозинфосфатазы | Продуцируется при транслокации t(9; 22) (филадельфийская хромосома) при хроническом миелолейкозе |
| Белки онковирусов | Белки Е6, Е7 вируса папилломы человека типа 16 | Продукты вирусных генов | Рак шейки матки |
* MAGE — melanoma–associated testis–specific antigens (характерные для меланомы Аг); BCR — breakpoint cluster region (область разрыва), ABL — Abelson murine leukemia viral oncogene (вирусный онкоген Абельсона лейкоза мышей)
Опухоль развивается из своих клеток и с самого начала во внутренней среде, поэтому понятно, что иммунному ответу далеко не всегда есть на что развиваться, да и условий для доиммунного воспаления нет. Немногие известные ассоциированные с опухолями Аг представляют из себя следующее:
· вирусные Аг (тогда это злокачественная вирусная инфекция);
· эмбриональные Аг;
· нормальные клеточные белки, но в состоянии оверэкспрессии (over–expression), т.е. в нормальных клетках экспрессия таких белков минимальна, но при опухолевом перерождении клетки белки начинают экспрессироваться в больших количествах, достаточных для того, чтобы быть распознанными T–лимфоцитами;
· продукты мутантных онкогенов или проапоптозных белков.
Неиммунному лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, недостаточно только связать свой Аг в комплексе с молекулами MHC на той или иной клетке. Нужны ещё все необходимые и достаточные молекулы костимуляции. Если опухоль растёт не из профессиональных АПК, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (даже в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные АПК не процессируют опухолеспецифичные Аг. Обычно условия для этого отсутствуют.
Иногда в культуре опухолевых клеток обнаруживают сильную иммуносупрессорную активность. Один из таких цитокинов известен — это ТФР–b. Другие охарактеризованы пока недостаточно.
АТ к опухолеспецифичным Аг как таковые в большинстве случаев не угнетают рост опухолей. Напротив, они вызывают модуляцию Аг с поверхности клеток. Однако серьёзные разработки ведутся по получению так называемых иммунотоксинов — ковалентных конъюгатов опухоль–специфичных АТ с ядами.
Понятие иммунотерапии опухолей, учитывая вышесказанное, в большинстве случаев проблематично (если опухоль — не объект для иммунного распознавания). Тем не менее до стадии клинических испытаний в настоящее время доведен ряд предложений по иммунотерапии опухолей. Например, у больного при хирургическом удалении опухоли берут его опухолевые клетки. In vitro в них трансфецируют гены костимуляторных молекул — B7 и/или GM–CSF — и вводят опять больному. Таким образом, опухолевым клеткам пытаются привнести свойства профессиональных АПК в расчёте на то, что в организме в таком случае может произойти индукция противоопухолевого иммунного ответа. GM–CSF локально стимулирует лейкоциты общевоспалительного назначения.
Весьма существенны успехи химиотерапии опухолей. Возможно, есть перспективы у генетической терапии в плане активизации проапоптозных генов избирательно в опухолевых клетках.
· Глава 8
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА
Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) Аг Рц — TCR на поверхности T–лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный Аг к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления Аг до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, ЖКТ) (табл. 8.1).
В соответствии с двумя типами антигенсвязывающих Рц есть и два типа эффекторных механизмов:
· антителозависимые;
· T–лимфоцитзависимые/антителонезависимые.
Таблица 8.1. Взаимосвязи факторов лимфоцитарного иммунитета с клетками–исполнителями деструкции антигенов
| Факторы | Клетки–исполнители | Механизмы взаимодействий | Механизмы деструкции |
| Ig (АТ) | АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ | ||
| IgM | Эритроциты крови и макрофаги печени и селезёнки | IgM (а также IgG3 и IgG1) фиксируют C3b и C4b, для которых есть Рц на эритроцитах (CR1). Эритроциты связывают иммунные комплексы и несут их в печень и селёзенку | Макрофаги синусоидов печени и селезёнки фагоцитируют эритроциты с иммунными комплексами на поверхности или отдельно иммунные комплексы и расщепляют их |
| IgG | Фагоциты (нейтрофилы и макрофаги) | Fc | Фагоциты поглощают и расщепляют иммунные комплексы |
| NK | На NK есть Fc | NK убивают клетку–мишень, индуцируя в ней апоптоз. Мишень для NK «нашли» АТ (АЗКЦТ) | |
| IgE | Дендритные клетки покровных тканей | Высокоаффинные Рц для IgE — Fc | Через Fc |
| Тучные клетки покровных тканей и сосудистого русла. Базофилы крови | Высокоаффинные Рц для IgE — Fc | Связывание через высокоаффинные Рц для IgE — Fc | |
| Эозинофилы | Низкоаффинные Рц для IgE — Fc | Эозинофилы связывают Fc–концы IgE, уже связавшие свой Аг. Типичные природные инициаторы IgE–ответа — гельминты. Эозинофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать белковые токсины (КБЭ и др.), которые убивают гельминта (IgE–опосредованная АЗКЦТ) | |
| IgA | Специальные Рц для IgA (секреторные компоненты) есть на энтероцитах и эпителиальных клетках других слизистых. Они связывают мономеры IgA из крови, димеризуют их и экскретируют их в просвет органа в виде димеров | Димеры IgA «пытаются» перехватить Аг ещё во внешней среде и не дать им всосаться во внутреннюю среду | |
| Эозинофилы | Низкоаффинные Рц для IgA — Fc | Эозинофилы связывают Fc–концы IgA, уже связавшие свой Аг. Эозинофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать белковые токсины (КБЭ и др.), которые убивают гельминта (IgA–опосредованная АЗКЦТ) | |
| T–клетки | АНТИТЕЛОНЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ | ||
| CD8+–ЦТЛ; CD4+–ЦТЛ | 1. Сами непосредственно связывают Аг на поверхности клеток своего организма (в естественных условиях — вирусинфицированных клеток) и убивают эти клетки | Гибель клеток–мишеней (индуцированный апоптоз) | |
| Макрофаги, NK | 2. Продуцируют цитокины, в том числе ИФН– | 1. ИФН– | |
| 3. ИФН– | |||
| CD4+ Тh1 | Макрофаги | Продуцируют ИФН– | Макрофаги, активированные ИФН– |
| CD4+ Th2 | Продуцируют цитокины, в том числе: | ||
| B–лимфоциты | ИЛ–4 | Переключает синтез иммуноглобулинов на IgE и IgG1 со всеми вытекающими последствиями | |
| Эозинофилы | ИЛ–5 | Стимулирует эозинофилопоэз в костном мозге и активирует эозинофилы в периферических тканях | |
| Макрофаги | ИЛ–10 | Ингибирует функционирование макрофагов |
Примечания. C3b и C4b — компоненты комплемента; NK — естественные киллеры; КБЭ — катионный белок эозинофилов;
Выработка АТ B–лимфоцитами тоже зависит от Т—B–взаимодействия, в этом смысле почти все иммунные реакции (кроме биосинтеза АТ B–лимфоцитами в ответ на тимуc–независимые Аг 1–го типа) можно рассматривать как T–лимфоцитзависимые. Но на стадии реализации именно эффекторных механизмов иммунитета разделение их на «антителозависимые» и «T–лимфоцитзависимые, но антителонезависимые» помогают проще понять конкретные иммунные реакции и процессы.
«По старинке» антителозависимые иммунные реакции называют гуморальным иммунитетом, T–лимфоцитзависимые — клеточным иммунитетом.
Деструкцию тканей, повреждённых патогеном, т.е. собственно то, что и называют эффекторной фазой иммунного ответа, надо осуществлять в тех местах в организме, где он находится — в поражённых тканях. Зрелые неиммунные лимфоциты тропны к периферическим лимфоидным органам и тканям и именно и только туда они мигрируют по завершении лимфопоэза. Но иммунные лимфоциты имеют уже совсем иные свойства миграции: они нужны в разных тканях организма, куда проник патоген. Поэтому на мембране иммунных лимфоцитов есть специальные Рц, узнающие эндотелий в очагах поражения (воспаления). Так иммунные T–лимфоциты останавливаются, претерпевают экстравазацию и достигают мест локализации повреждённых патогеном клеток и межклеточного матрикса. Сюда же цитокины иммунных T–лимфоцитов (RANTES и др.) привлекают из кровотока лейкоциты, которые и будут исполнителями деструкции патогена. Схема экстравазации лимфоцитов и лейкоцитов показана на рис. 7.4.
Date: 2015-07-02; view: 654; Нарушение авторских прав