История вопроса. Определения

В тимусе созревают две основные популяции T–лимфоцитов — CD4⁺ и CD8⁺ и в соотношении около 2:1 выходят в периферические лимфоидные органы, между которыми рециркулируют, пока не встретят свой Аг. После распознавания своего Аг, пролиферации и додифференцировки в режиме развития иммунного ответа образуется уже более чем две (по функциональному профилю) субпопуляции иммунных T–лимфоцитов.

Из неиммунных CD8⁺ T–лимфоцитов получаются иммунные цитотоксические T–лимфоциты (ЦТЛ)-перфорин–гранзимовые киллеры. Из цитокинов CD8⁺ ЦТЛ продуцируют в наиболее заметных количествах ИФН–g. Основное природное предназначение иммунных CD8⁺ ЦТЛ — распознавание и ликвидация (путём индукции апоптоза) вирусинфицированных клеток, т.е. как представляется в настоящее время, у CD8⁺ T–лимфоцитов при развитии иммунного ответа наступает функциональная моноспециализация — перфорин–гранзимовые киллеры и продуценты ИФН–g. И то и другое направлено против вирусных и иных внутриклеточных инфекций в различных клетках и тканях.

Функциональная специализация иммунных CD4⁺ T–лимфоцитов более разнообразна. Из них могут развиться перфорин–гранзимовые цитотоксические T–лимфоциты — CD4⁺ ЦТЛ (такие иммунные T–лимфоциты обнаружены в значительных количествах в коже больных с синдромом Лайелла). По-видимому, существенно бoльшая часть CD4⁺ T–лимфоцитов в результате развития конкретных иммунных ответов превращается в «профессиональные» продуценты-цитокины (лимфоциты–«менеджеры», «администраторы», «нанимающие» на разрушение тканей, повреждённых патогеном, другие клетки-исполнители). Развитию знаний в этой области способствовали знаменитые работы конца 80-х годов по клонированию in vitro CD4⁺ T–лимфоцитов мышей и исследованию содержания в супернатантах клонов различных секретируемых цитокинов. Оказалось, что существует определённая упорядоченность в продукции секретируемых цитокинов, по крайней мере некоторых. Были выделены клоны Т4–лимфоцитов, продуцирующих ИЛ–2, ИФН–g, TNF и ряд других цитокинов (ИЛ–3, GM–CSF,..), а также другие клоны Т4–лимфоцитов, которые продуцировали ИЛ–4 и 3, GM–CSF, но не ИЛ–2 и ИФН–g. Эта и подобные работы привели к тому, что в 1997 г. была сформулирована концепция, вошедшая в профессиональную литературу под названием парадигмы двух видов T–хелперов — Th1/Th2. Появились понятия и номенклатура T–хелперов 1–го типа —Th1 и T–хелперов 2–го типа— Th2. Под этим понимали вначале, что Th1 — это продуценты ИЛ–2, ИФН–g, TNF, a Th2 — продуценты ИЛ–4, 6, 9, 10 и 13, ТФР–b. В настоящее время эти определения уже в первоначальном виде неприменимы, им на смену приходят существенно иные. Первое и главное обновление понятий в том, что зрелые иммунные Т4–лимфоциты в эффекторной фазе иммунного ответа не продуцируют наборы цитокинов. Каждый зрелый иммунный Т4–лимфоцит продуцирует какой-то один (может быть, в каких-то случаях два) цитокин. Возможно имеет место смена продуцируемого цитокина в зависимости от стадии индивидуального развития вовлёченного в иммунный ответ Т4–лимфоцита, но в каждый данный момент времени в одном лимфоците превалируют биосинтез и секреция какого-то одного цитокина.

Поскольку терминология «Th1/Th2» чрезвычайно быстро и массово «прижилась» среди иммунологов и врачей, в обновлённом виде она пока остаётся, но в преобразованном варианте. Теперь, когда говорят о субпопуляциях Т4–лимфоцитов, принято понимать следующее:

1) Th0 — Т4–лимфоциты на ранних стадиях развития иммунного ответа, они продуцируют только ИЛ–2 (митоген для всех лимфоцитов);

2) Тh1 — дифференцированная субпопуляция иммунных Т4–лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИФН–g (менеджер иммунного воспаления по типу ГЗТ, осуществляемого активированными макрофагами);

3) Th2 — дифференцированная субпопуляция иммунных Т4–лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИЛ–4 и его дублера ИЛ–13 (менеджер иммунного ответа с преобладанием продукции IgE и зависящих от него вариантов иммунного воспаления);

4) Th3 — иммунные Т4–лимфоциты на более поздних стадиях развития иммунного ответа, переключившиеся на продукцию ТФР– b — ингибитора пролиферации лимфоцитов;

5) Т_r — Т4–регуляторы — современное понятие лимфоцитов-супрессоров. Под T–регуляторами понимают продуцентов иммуносупрессорных цитокинов — ИЛ–10 (ингибитора активности макрофагов и активности Тh1 — продуцентов ИФН–g и ТФР–b. Возможно также, что на мембране этих же Т_r (или иных?) экспрессируются индукторы апоптоза других активированных и отработавших лимфоцитов — FasL (Fas–лиганд) и др.

Большое историческое значение концепции парадигмы Т4–лимфоцитов заключается, однако, в том, что она привлекла внимание к конкретным механизмам формирования того или иного варианта эффекторной фазы иммунного ответа: какие цитокины преобладают — таков и вариант иммунного воспаления. Теперь надо понимать так: какой цитокин локально преобладает, таков и конкретный механизм иммунного воспаления в данной ткани и на данной стадии развития этого воспаления.

Очевидно также, что и выше приведенный более современный «список» субпопуляций Т4–лимфоцитов не иллюстрирует всего конкретного разнообразия субпопуляций в полной мере. Как назвать, например, продуцентов ИЛ–5, которые поддерживают эозинофильный вариант иммунного воспаления в повреждённой ткани. Такое воспаление может не сопровождаться повышенной продукцией IgE, поддерживаемой ИЛ–4 (но может быть и ассоциировано). Вероятно в скором времени и в номенклатуре субпопуляций Т4–лимфоцитов специалисты признают конкретность каждого иммунного терминально дифференцированного T–лимфоцита и не будут стремиться «разложить» лимфроциты на малое количество «полок с номерами». Далее при употреблении терминов «Тh1, Th2, T_r» мы будем понимать, очевидно, временное, но современное их содержание, т.е. Th1 — иммунные CD4⁺–продуценты ИФН–g, Th2 — иммунные CD4⁺–продуценты ИЛ–4, Т_r — CD4⁺–продуценты ИЛ–10 и ТФР–b.

Есть авторы (и, наверное, их в настоящее время большинство), которые предлагают использовать не понятие физически разных субпопуляций иммунных Т4–лимфоцитов, а понятие разных типов — I и II — иммунного ответа. Под типом I понимают иммунный ответ, в котором доминируют ИФН–g и активированные макрофаги. Со стороны T–лимфоцитов такому ответу способствуют не только CD4⁺ Th1, но и другие продуценты ИФН–g — CD8⁺ лимфоциты и NK. Патофизиологически иммунное воспаление типа I — это очаги ГЗТ, гранулемы и им подобные деструктивные процессы в тканях. Иммунный ответ типа II — ответ, управляемый другими цитокинами, например ИЛ–4. Продуцентами ИЛ–4, кроме CD4⁺ Th2, являются «нулевые» T–лимфоциты CD4^–CD8^– и тучные клетки. В ответ типа II не вовлечены активированные макрофаги. За исключением патологических случаев IgE–зависимых аллергических реакций иммунный ответ типа II принято рассматривать как противовоспалительный. Очевидно, что и при этом подходе дихотомия выглядит как сильное упрощение реальности. Тем не менее, к сожалению, до сих пор настойчивое желание «разложить на две полки» болезни человека присутствует в практической медицине. По наиболее распространённой версии патологические процессы с превалированием типов I (Th1) или II (Th2) иммунного воспаления делят так, как показано в табл. 7.14 (на отдельных примерах).

Таблица 7.15. Патологические процессы с преобладанием типа I или II иммунного воспаления

Взаимоотношения и взаимодействия клеток in vivo намного сложнее и соответственно труднее для понимания, чем разнообразие клонов лимфоцитов in vitro. Об этом не следует забывать, планируя терапевтическое вмешательство в иммунный ответ in vivo с помощью препаратов цитокинов или их индукторов. Для иллюстрации приведём лишь несколько примеров результатов экспериментов на мышах in vivo (в том числе мышах с нокаутом генов цитокинов), которые выглядят как противоречащие упрощенной парадигме хелперов типов I и II:

1) у мышей с нокаутом генов ИФН–g и ИЛ–4 нет нарушений функций, приписываемых Th2;

2) у мышей с нокаутом гена ИЛ–4 нарушены цитотоксические процессы, приписываемые Тh1;

3) нокаут гена ИФН–g у мышей линии NOD (с генетически предопределённым диабетом типа I) не предотвращает развития диабета (Тh1–патогенез);

4) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у мышей (Тh1–патогенез) инъекции ИФН–g предотвращают манифестацию клинических симптомов, а введение нейтрализующих АТ к ИФН–g усиливает проявление патологического процесса.

Подобных примеров достаточно много, и они показывают, что природа навсегда останется сложнее любых парадигм. Уже хорошо, что нам дано понемногу её узнавать, хорошо бы ещё при этом использовать наши знания для сохранения того, что осталось от природы как она есть, а не переделывать её неведомо во что.

7.5.2. Факторы, определяющие терминальную дифференцировку иммунных Т4–лимфоцитов (иммунное отклонение)

Как только было установлено, что иммунные Т4–лимфоциты функционально неодинаковы и разные лимфоциты продуцируют различные эффекторные цитокины, возник вопрос: от каких конкретно факторов зависит, какой вариант иммунного Т4–лимфоцита получится. На сегодня об этом сложились более или менее определённые представления. Для выживания особи полезен тот вариант иммунного воспаления, который адекватен природе патогена и вызываемых им повреждений собственных тканей. Тип иммунного воспаления зависит от типа цитокинов, продуцируемых иммунными T–лимфоцитами. Тип дифференцировки последних в свою очередь зависит от сигналов, полученных ими от АПК. Характер активации АПК зависит от биохимических характеристик и дозы патогена, его биологических свойств и путей попадания в организм. Если рассмотреть эти процессы не с конца, а с начала, то получится следующая простая последовательность:

* Различные патогены по-разному связываются с разными АПК, по-разному процессируются в АПК и по-разному активируют АПК.

** По-разному активированные АПК продуцируют различные цитокины, предназначенные для воздействия на T–лимфоциты. Кроме того, концентрации Аг на АПК могут значительно различаться.

*** Таким образом, и Аг, и цитокиновый сигнал со стороны АПК на T–лимфоцит определят направление дифференцировки иммунного T–лимфоцита.

**** Дифференцированные иммунные T–лимфоциты по-разному индуцируют различные варианты иммунного воспаления в тканях.

Условия развития иммунного воспаления типа I (зависимого от Тh1, CD8⁺ ЦТЛ). Свойства патогена (в том числе его проникающая способность) таковы, что на АПК — дендритных клетках — создаётся высокая концентрация патогенного материала. Так происходит при внутриклеточных инфекциях — вирусных и ряда бактериальных. В активированных высокой дозой патогена дендритных клетках происходит следующее:

1) они процессируют и экспрессируют в большом количестве комплексы Аг+MHC;

2) в миелоидных дендритных клетках синтезируется быстро и много ИЛ–12. Лимфоидные дендритные клетки продуцируют существенно меньшие количества ИЛ–12, но зато более продолжительное время. Именно ИЛ–12 в настоящее время рассматривают как главный регулятор дифференцировки иммунных T–лимфоцитов в продуцентов ИФН–g. Ген ИФН–g активируется к транскрипции в первую очередь по сигналу от Рц для ИЛ–12;

3) на дендритных клетках экспрессируются все необходимые для связи с T–лимфоцитом корецепторы — B7.1, B7.2, CD40 и молекулы адгезии для формирования синапса. В результате большая доза Аг + достаточные количества ИЛ–12 — два необходимых и, возможно, достаточных условия для индукции дифференцировки T–лимфоцитов в продуцентов ИФН, т.е. CD4⁺ Th1.

Date: 2015-07-02; view: 483; Нарушение авторских прав