Иммунологическая толерантность. Феномен иммунологической толерантности был открыт в 50–е годы П

Феномен иммунологической толерантности был открыт в 50–е годы П. Медаваром на искусственной модели. В эксперименте он ввел новорождённым мышам клетки аллогенного костного мозга. Если наступало приживление трансплантата, а оно наступало в большинстве случаев, то мыши-реципиенты становились полностью толерантными к трансплантату кожи (т.е. не отторгали его) от мышей — доноров костного мозга. Это соответствовало гипотезе Ф. Бёрнета о том, что в процессе дифференцировки T–лимфоцитов элиминируются аутореактивные клоны. В 1960 г. оба исследователя получили Нобелевскую премию. Толерантность, наблюдаемая П. Медаваром, существовала, пока донорский костный мозг персистировал в организме реципиента. Если со временем он отторгался, то исчезала и толерантность к одноимённым кожным трансплантатам. Молекулярные механизмы толерантности оставались загадкой все прошедшее с тех пор время, по сути и до сих пор.

Иммунологическая толерантность — отсутствие активации лимфоцитов (и соответственно продукции ими эффекторных молекул) при наличии в доступном им пространстве специфического Аг.

Под иммунологической толерантностью организма в литературе часто понимают отсутствие иммунного ответа организма на определённый(ые) Аг(ы). Но в таких случаях, чтобы не путать одно с другим, требуется весьма много оговорок и пояснений. Например, отсутствие иммунного ответа на Аг малярийного плазмодия у людей, не имеющих в своём геноме определённого аллеля определённого гена MHC (а именно HLA–B53), имеет следствие отсутствие иммунного ответа на малярийный плазмодий. Но это не иммунологическая толерантность, потому что лимфоцитам таких людей даже и не предоставляется возможность попробовать распознать Аг малярийного плазмодия, поскольку не образуются комплексы Аг–MHC, факт распознавания Аг вообще отсутствует. Хотя специфичность отсутствия иммунного ответа по Аг в данном случае есть, но за пределами иммунной системы. Поэтому об иммунологической толерантности говорить нелогично. По нашему мнению, иммунологическую толерантность правильнее определять на уровне состояния лимфоцита, от которого перейти на уровень организма уже проще.

В природе толерантность лимфоцитов (как отсутствие ответа на доступный Аг) нужна только по отношению к веществам, т.е. Аг собственных неповреждённых тканей организма. Как описано в других разделах, отсутствие ответа лимфоцита на Аг достигается одним из двух механизмов:

· делецией клона — апоптозом лимфоцитов, связавших Аг TCR/BCR;

· анергией клона — отсутствием полноразмерной активации лимфоцитов, связавших Аг TCR/BCR. Анергия в свою очередь, вероятно, имеет несколько разных механизмов реализации.

Делецию клона представляют себе следующим образом. TCR (BCR) связал Аг, но от этого связывания в клетку пошел сигнал на апоптоз, а не на индукцию продуктивного синтеза эффекторных молекул. В результате антигенспецифичный лимфоцит погиб. Это и называют термином «делеция клона». По такому механизму элиминируются аутореактивные B–лимфоциты на «недозрелых» стадиях лимфопоэза, поскольку на этих стадиях они наверняка не получают всех необходимых костимулирующих сигналов. По такому же механизму элиминируются некоторые аутореактивные клоны тимоцитов (что называют негативной селекцией). Делецию аутореактивных клонов на стадии лимфопоэза принято называть установлением центральной толерантности.

Но вспомним T–лимфопоэз в тимусе и позитивную селекцию. В настоящее время наиболее авторитетные теоретики и экспериментаторы в иммунологии склоняются к представлению, что во время T–лимфопоэза как раз происходит строгий отбор на выживание только тех лимфоцитов, Рц которых правильно связывают комплексы «своих молекул MHC со своими пептидами». И более того, в течение всей жизни в периферических тканях тем же распознаванием того же своего поддерживаются жизнеспособность и необходимый уровень пролиферации клонов T–лимфоцитов. Опыты с трансгенными и knock–out–мышами показывают, что если прошедшие позитивную селекцию в тимусе зрелые T–лимфоциты перенести в периферические ткани организма, лишенного тех «пептидов–MHC», на которых T–лимфоциты прошли селекцию, то T–лимфоциты в такой «периферии», по остальным признакам вполне сингенной, долго не живут и быстро погибают. То же показано в экспериментах для B–лимфоцитов.

Таким образом, не всякая пролиферация лимфоцита обязательно сопряжена с активацией в нем синтезов эффекторных молекул. Долгосрочное выживание лимфоцитов в периферических тканях обеспечивается частичной активацией, «тихой» базальной пролиферацией без продукции эффекторных молекул. Продуктивная же активация лимфоцита развивается, если, кроме комплексов «свои пептиды — MHC», он связал, может быть, не более 1% от общего количества лигандов для TCR (остальные 99% — «свои») комплексы «чужих пептидов со своими MHC», но главное — корецепторные взаимодействия с активированной АПК.

Как известно, одного только факта связывания TCR/BCR с Аг недостаточно для продуктивной активации лимфоцита. Необходимы костимулирующие сигналы от корецепторных молекул. Костимулирующие же молекулы экспрессируются, во-первых, не на всех клетках, а только на профессиональных АПК. Сверхпороговый уровень экспрессии костимулирующих молекул достигается только в условиях их внешней стимуляции. Наиболее очевидным фактором такой внешней стимуляции АПК является доиммунное воспаление покровных тканей, повреждённых внедрившимся внешним патогеном (в естественных условиях — инфекционным). Таким образом, если организм чист изнутри, ни травма, ни инфекция не инициирует доиммунного воспаления, то иммунологическая толерантность лимфоцитов (с любыми Рц) к своим тканям — единственно возможное состояние лимфоцитов.

Есть ещё одно явление, от которого следует дифференцировать иммунологическую толератность или её отсутствие. Это иммуносупрессия как подавление уже состоявшегося иммунного ответа. При толерантности продуктивная активация антигенспецифичного клона лимфоцитов и не начинается. При супрессии продуктивная активация клона начинается, реализуется, затем подавляется. Механизмы супрессии по названию те же, что и механизмы толерантности — делеция клона апоптозом или подавление внутриклеточного метаболизма сигналами с тормозных Рц (имеющих ITIM), но происходят эти два процесса (толерантность и супрессия) совсем на разных этапах лимфопоэза и иммуногенеза лимфоцитов, следовательно, по крайней мере они нетождественны. Это трудно запомнить, но нужно иметь в виду при попытках трактования патогенеза аутоиммунных заболеваний и заболеваний, которые называют аутоиммунными, хотя они таковыми не являются, а лишь содержат в своём патогенезе компонент хронического иммунного воспаления, протекающего с альтерацией тканей.

Отторжение трансплантата

Трансплантацией называют пересадку тканей или органов, хирургически изъятых из одного организма (донора), во внутреннюю среду другого организма (реципиента). Если трансплантацию делают между организмами одного вида, то её называют аллотрансплантацией, а Аг тканей — аллоантигенами, реакцию иммунной системы — соответственно ответом на аллоантигены.

Отторжение трансплантата с клинической точки зрения бывает: