Сосудистые и миоконстрикторные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Гиперчувствительность немедленного типа

АТ привлекают к «работе» и базофилы, и тучные клетки. На базофилах и тучных клетках есть несколько разных типов Рц для Fc–хвостов молекул иммуноглобулинов.

Рц FcgRIIB, связывающий иммунные комплексы Аг с АТ класса G, является негативным корецептором, сигнал с которого ингибирует биосинтезы активных продуктов и дегрануляцию тучных клеток. Активирующим тучные клетки является иммунорецептор FceRI — высокоаффинный Рц для IgE, способный связывать свободные АТ класса Е, до того как они свяжут свой Аг в комплекс. Таким образом тучные клетки с IgE–FceRI на поверхности и с депонированными внутри гранулами биологически активных веществ находятся «на низком старте» и готовы в считанные секунды — минуты выбросить содержимое гранул в ответ на поступивший на их IgE–FceRI Аг. Точно такой же FceRI экспрессирован на базофилах. Гранулы базофилов содержат такие же биологически активные вещества (по крайней мере основные из известных), что и тучные клетки. Тучные клетки локализованы в соединительной ткани собственного слоя слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани и соединительной ткани по ходу всех кровеносных сосудов, т.е. «подстилают» барьеры. Благодаря IgE–FceRI они готовы немедленно выбросить биологически активные вещества из своих гранул и тем самым обеспечить немедленные сосудистые реакции защитного назначения в барьерных тканях: гистамин из тучных клеток вызывает локальное расширение сосудов, повышение их проницаемости, что способствует отёку и, следовательно, служит попыткой тампонировать Аг в очаге, не пустить его в системную циркуляцию.

Кроме того, гистамин, а также лейкотриен D₄ (LTD₄) и простагландины из тучных клеток вызывают интенсивное сокращение гладких мышц. Защитный характер этой реакции можно проиллюстрировать на примере энтеральной инфекции кишечным гельминтом Heligmosomoides polygyrus на модели на мышах. Организм нормальных мышей санируется от этого гельминта путём иммунного ответа с преимущественной дифференцировкой Th2 и выработкой АТ класса Е. Эти АТ фиксируются на тучных клетках слизистой оболочки кишки, в полости которой обитает гельминт. Антигены гельминта вызывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, медиаторы которых обеспечивают интенсивную перистальтику, в результате чего гельминт выбрасывается из полости кишки наружу. Такая санация не происходит при экспериментальном заражении мутантных или модельных мышей, имеющих генетические или эпигенетические дефекты в любом из перечисленных выше компонентов защитной реакции [мыши с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом; мыши с мутацией w/wv, дефицитные по тучным клеткам; мыши, обработанные АТ к c–kit (Рц для фактора роста клеток–предшественниц тучных клеток); мыши с knock–out по гену липооксигеназы (следовательно, дефицитные по лейкотриенам)].

Медиаторы тучных клеток — биологически активные вещества — делят на 3 группы, которые различаются по срокам выброса из активированной тучной клетки и по предназначению, и биохимическому классу молекул. Одна группа — медиаторы, депонируемые в гранулах тучных клеток. Они первыми выбрасываются из клетки по сигналу на дегрануляцию. В составе гранул находятся так называемые вазоактивные амины (у человека это гистамин, у лабораторных грызунов — серотонин), а также гепарин, ферменты (триптаза, химаза, катепсин G, карбоксипептидаза) и цитокин TNF–a. Вторая группа медиаторов вступает в процесс через несколько часов от начала реакции, это липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины, ФАТ). Третья группа — цитокины (ИЛ–4, ИЛ–13, ИЛ–3, ИЛ–5, GM–CSF). Основные биологические эффекты медиаторов тучных клеток приведены в табл. 8.4.

Таблица 8.4. Медиаторы тучных клеток и базофилов и их биологические эффекты

Тучные клетки — неоднородная популяция. Выделяют по крайней мере две их тканевые разновидности. Одна разновидность локализована в слизистой оболочке ЖКТ, их называют тучными клетками слизистой оболочки. Их отличает ряд свойств: из сериновых протеаз экспрессируют и триптазу, и химазу, из протеогликанов в них преобладает хондроитинсульфат; секретируют минимум гистамина; из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает лейкотриен C₄ (LTC₄).

Вторая тканевая разновидность тучных клеток — те, что локализованы в серозных оболочках полостей тела и в лёгких. Их называют тучными клетками соединительной ткани. Они отличаются по следующим свойствам: из сериновых протеаз экспрессируется преимущественно триптаза, из протеогликанов — гепарин, секретируют много гистамина, из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает ПгD₂.

Тучные клетки слизистых оболочек отсутствуют у бестимусных мышей nude. По-видимому, дифференцировка таких клеток зависит от T–лимфоцитов, а именно от местной стимуляции клеток–предшественниц цитокином ИЛ–3. Дифференцировку клеток–предшественниц в соединительнотканный фенотип тучных клеток стимулируют фибробласты.

Как соотносятся в плане дифференцировочного «родства» тучные клетки и базофилы, сказать трудно. У них одинаковые существенные функциональные признаки, такие как наличие на мембране высокоаффинного Рц для IgE (FceRI), и одинаковый список биологически активных медиаторов. Но базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базофилах экспрессированы молекулы адгезии, важные для хоминга в очаг: LFA–1 (CD11a/CD18), Mac–1 (CD11b/CD18), CD44. Тучные клетки — тканевая форма, их никто не видел циркулирующими в крови. Вероятно, что тучные клетки дифференцируются из своей собственной клетки–предшественницы, коммитируемой к данной дифференцировке на уровне СКК. Известно, например, что для предшественников тучных клеток специфическим фактором роста является c–kit–лиганд. Про базофилы известно, что они имеют общую клетку–предшественницу с эозинофилами, следовательно, дифференцировка эозинофилов и базофилов альтернативна.

Тучные клетки и базофилы активируются следующими сигналами:

Если гистамина выделяется достаточно много, то он вызывает клинически значимые сокращения гладких мышц кишки (перистальтику) и бронхов (бронхоспазм), но кратковременные, так как это вещество быстро распадается во внеклеточной среде.

Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма липидов, а именно фосфолипаза А₂. Этот фермент использует в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую очередь арахидоновую кислоту), депонированные в клетке в липидных тельцах. В результате образуются следующие биологически активные медиаторы.

Простагландин D₂ (ПгD₂) Он действует как вазодилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе ПгD₂ из арахидоновой кислоты участвует циклооксигеназа. Фармакологическими ингибиторами этого фермента являются ацетилсалициловая кислота и ряд НПВС. Но полная фармакологическая блокада биосинтеза ПгD₂ парадоксальным на первый взгляд образом может усугублять приступ бронхоспазма при бронхиальной астме, ибо ПгD₂ — не единственный и даже не ведущий медиатор бронхоспазма.

Лейкотриены. Альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кислоты образуются под воздействием 5–липооксигеназы — это лейкотриены C₄ (LTC₄), D₄ (LTD₄), E₄ (LTE₄). Комплекс лейкотриенов называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Именно этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответствен за бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усугубление астматических приступов ацетилсалициловой кислотой: блокируя синтез ПгD₂, ацетилсалициловая кислота высвобождает метаболический шунт арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов.

Фактор активации тромбоцитов. Ещё один липидный медиатор тучных клеток — ФАТ (фактор, активирующий тромбоциты). Назван он так потому, что в экспериментах, в которых его впервые идентифицировали, наблюдали, что он вызывает агрегацию и активацию тромбоцитов. ФАТ синтезируется в реакции ацилирования лизоглицерилового эфира фосфорилхолина, получающегося из фосфолипидов мембраны в результате работы фосфолипазы А₂, которая отщепляет жирные кислоты, в том числе арахидоновую. ФАТ вызывает также бронхоконстрикцию, но релаксацию гладких мышц сосудов (следовательно, их расширение) и ретракцию эндотелия. ФАТ продуцируют не только (а может быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эндотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами.

Цитокины тучных клеток. Цитокины, продуцируемые тучными клетками, поддерживают иммунное отклонение в дифференцировке субпопуляций CD4⁺ T–лимфоцитов в пользу Th2 (ИЛ–4, ИЛ–13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов (ИЛ–5, ИЛ–3, GM–CSF). В случае патологии именно эти клетки составляют «дружный» и самоподдерживающийся ансамбль, ответственный за реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ): Th2, IgE, тучные клетки, базофилы, эозинофилы — их мишени — гладкие мышцы и эндотелий, следовательно, сосуды, бронхи, ЖКТ. Системная реакция ГНТ — анафилактический шок.