Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
Отсроченное — через несколько лет после пересадки
|
|
Сверхострое отторжение происходит во время или вскоре после операции. При этом развивается окклюзия кровеносных сосудов, связывающих трансплантат с телом. Это случается, если организм реципиента уже был иммунизирован Аг донора или Аг, перекрестно реагирующими с Аг донора, и у реципиента в крови есть достаточное количество АТ к тканевым Аг стенок сосудов или клеток крови донора. Эти АТ немедленно «садятся» на стенки сосудов трансплантата, активируют комплемент и систему коагуляции крови, что влечет за собой быстрый тромбоз сосудов и отключение органа.
Острое отторжение — это нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии. В деструкцию трансплантата могут быть вовлечены все известные эффекторные механизмы иммунного воспаления — антителозависимые (АЗКЦТ, активация комплемента иммунными комплексами и др.) и антителонезависимые (CD8+ ЦТЛ; Th1 ® макрофаги/ГЗТ; Тh2 ® ИЛ–5 ® эозинофилы).
Отсроченное отторжение по механизмам аналогично острому, но только в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.
Но вот, что такое нормальный ответ в неестественной системе? Описание феноменологии отторжения трансплантатов лет на 100, а может быть и не одну тысячу, опередило хоть какое-то теоретическое понимание механизмов. Отторжение трансплантата, очевидно, зависит от функций Tab–лимфоцитов, поскольку у бестимусных мышей nude аллогенные трансплантаты не отторгаются. АТ играют роль в отторжении, только если ответ на трансплантат уже не первичный (вышеописанное сверхострое отторжение). Однако как понять этот факт, если Tab позитивной селекцией в тимусе отобраны для распознавания любого Аг только в комплексе со своими молекулами MHC, а на трансплантате экспрессированы чужие MHC. Следовательно, естественно было бы, если бы Tab реципиента не замечали присутствие трансплантата. Так и есть: 90–99% T–лимфоцитов реципиента не замечают присутствия трансплантата. Но 1–10% T–лимфоцитов ошибаются и принимают чужие молекулы MHC за свои (что называют перекрестной реактивностью) и активируются на продуктивный иммунный ответ. Именно поэтому эти молекулы клеточных мембран были открыты как главные, из-за которых происходит отторжение трансплантата. Если применительно к другим иммунным ответам собственно Аг считают пептид (ибо их неограниченно много), а MHC — облигатным объектом распознавания, но всего лишь «рамкой» (ибо их максимум 12 вариантов у каждого организма), то при отторжении трансплантата активация лимфоцита инициируется именно связыванием с «рамкой» и уж заодно с пептидом. Молекулы MHC потому главные при отторжении, что на них T–лимфоциты реагируют, как на суперантигены, поликлонально: 1–10% от общего числа — это много по сравнению с нормальной частотой антигенспецифичных Tab — 10–6.
Методы подбора доноров и реципиентов по похожести их MHC либо несовершенны (если это серотипирование), либо более совершенные методы генотипирования показывают крайне низкую вероятность совпадения по MHC между неродственниками.
Но даже если на моделях на мышах используют в качестве донора и реципиента особей из линий, несингенных, но тождественных по MHC, то трансплантат всегда отторгается. Потому, что есть ещё и так называемые неглавные (минорные) Аг гистосовместимости. Что это такое? Подробные экспериментальные исследования показали, что на минорные Аг реагируют CD8+ T–лимфоциты, следовательно, минорные Аг — это пептиды, связанные с молекулами MHC–I, т.е. реакции CD8+ T–лимфоцитов на минорные Аг вполне аналогичны реакциям на вирусные инфекции. Теперь вспомним, откуда берутся пептиды, которые попадают в комплексы с молекулами MHC–1. Они берутся из цитозоля клетки как продукты катаболизма в протеосомах самых разных клеточных белков. Следовательно, минорные Аг гистосовместимости — это практически любые белки организма. Типирование по всем белкам организмов донора и реципиента провести нельзя. Следовательно, в конкретных ситуациях при самом тщательном подборе донора и реципиента по MHC может встретиться такой минорный(ые) Аг(ы), на который разовьется сильный иммунный ответ. Так оно в клинической практике и бывает. Поэтому клинический результат трансплантации реально зависит в большей степени от медикаментозной иммунодепрессии, чем от подбора донора и реципиента по генам/Аг гистосовместимости.
Особым случаем является пересадка костного мозга или органов и тканей, содержащих много профессиональных АПК. Для того, чтобы произошла продуктивная активация T–лимфоцита, он должен, кроме Аг (лиганда для TCR), связать все необходимые и достаточные костимуляторные молекулы, которые есть только на профессиональных АПК. В случаях пересадок кроветворных тканей отторжение MHC–совместимого трансплантата может произойти быстрее, чем MHC–несовместимого, потому что T–лимфоциты реципиента будут эффективнее работать с АПК донорского происхождения (как с «родными» по MHC).
Опыты на конгенных мышах позволили сделать весьма значимое наблюдение. Если трансплантат совпадает с реципиентом по MHC, но не совпадает по минорным Аг гистосовместимости и из такого трансплантата удалить АПК, то такой трансплантат отторгнется гораздо быстрее, чем в аналогичных условиях другой трансплантат, который не совпадает с реципиентом по MHC, но совпадает по минорным Аг. Это говорит о том, что в организме реципиента вокруг трансплантата идут такие процессы, при которых АПК реципиента подхватывают белки из трансплантата, причём более эффективно растворимые белки, чем мембранные (как MHC), и запускают на них иммунный ответ реципиента. Когда АПК донорские, то большинство T–лимфоцитов реципиента «не видят» Аг из-за несовпадения донора и реципиента по MHC.
Тем не менее в случае сoлидных тканевых трансплантатов иммунный ответ T–лимфоцитов реципиента инициируют АПК донора: они покидают трансплантат, мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где и инициируют иммунный ответ. В экспериментах, если трансплантат помещают в место, лишенное лимфатического дренажа (иммунологически привилегированные места), то иммунного ответа на трансплантат нет.
Иммунологически привилегированные места в организме. В интактном организме есть такие анатомические места, что если в них хирургически аккуратно вживляется донорский трансплантат, то реакции отторжения при определённых условиях не развиваются. Эти места назвали иммунологически привилегированными. У человека такими местами являются мозг, передняя камера глаза, матка (плод), тестикулы. Первоначальное предположение о том, что Аг этих тканей не покидают своих мест и недоступны для распознавания T–лимфоцитами, не подтвердилось: Аг тканей из привилегированных мест покидают их, но действительно не совсем так, как из всех остальных мест в организме: во-первых, минуя классический лимфатический дренаж; во-вторых, есть особенность барьеров (причём, вероятно, со стороны не соединительнотканных структур, а функциональной паренхимы), отграничивающих иммунологически привилегированные места, состоящая в том, что их клетки продуцируют иммуносупрессорные цитокины, а именно ТФР–b, или экспрессируют много Fas–лиганда, убивающего приближающийся активный лимфоцит.
С клинической точки зрения существенно, что именно ткани из иммунологически привилегированных мест статистически чаще прочих становятся объектом аутоиммунного повреждения, например, демиелинизирующие заболевания мозга, включая рассеянный склероз, или симпатическая офтальмия. Что касается рассеянного склероза, при котором Аг для аутоиммунной атаки является оснoвный белок миелина (ОБМ), то определённую информацию о его патогенезе позволили получить опыты на мышах, трансгенных по TCR, который специфичен к ОБМ. В организме таких мышей все T–лимфоциты специфичны к ОБМ, присутствуют в нормальных количествах, но мыши в «спокойном» состоянии не болеют. Однако если таких мышей проиммунизировать искусственно ОБМ с адъювантом, то у них быстро разовьется полная клиническая картина энцефаломиелита (модель рассеянного склероза на грызунах). Это говорит о том, что к Аг из привилегированных мест (в данном случае мозга) не устанавливается иммунологическая толерантность ни по механизму делеции клона, ни по механизму анергии лимфоцитов. Основной вывод из этих экспериментов состоит в том, что если неиммунные лимфоциты в норме не активируются к иммунному ответу на Аг из привилегированных мест, то иммунные лимфоциты легко проникают в эти места и реализуют эффекторный иммунный ответ с альтерацией тканей.
Столь же показательна симпатическая офтальмия. Это редкое аутоиммунное заболевание глаз: если травмируется один глаз, то в результате может произойти иммунизация лимфоцитов против тканей глаза. Если это происходит, то от аутоиммунной атаки страдает не только ранее травмированный глаз, но и оба глаза одинаково.
Наиболее защищённым от иммунной атаки полуаллогенным «трансплантатом» является плод в матке беременной женщины. Хотя по иммунологии беременности выполнено много работ, цельного представления об этом нет. Особого «интеллектуального» беспокойства эта проблема не вызывает потому, что в отличие от антропогенных трансплантаций беременность — природное явление и, следовательно, тут заведомо все «устроено» правильно. Беременность совсем не аналогична искусственным пересадкам органов: органы помещают непосредственно во внутреннюю среду организма, а плод отделен от матери плацентой, обладающей уникальными свойствами: на синцитиотрофобласте не экспрессированы классические молекулы MHC; экспрессированы неполиморфные неклассические молекулы MHC, которые, возможно, необходимы для «удержания» в правильном режиме работы большого числа NK матери. Клетки плаценты продуцируют несколько высокоактивных иммуносупрессорных цитокинов (ТФР–b, ИЛ–10, ИЛ–4). Если в эксперименте беременной самке вводить ИФН–g и ИЛ–12 (индукторы дифференцировки Th1), то наступает резорбция плода. Кроме того, и в организме беременной женщины наступают существенные физиологические сдвиги. Например, в опытах на мышах можно наблюдать, что во время беременности самка не отторгает кожный лоскут отца своих эмбрионов, но после родов отторгнет его обязательно.
Date: 2015-07-02; view: 436; Нарушение авторских прав