Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
Реликтовые свойства АТ
|
|
Белки, иммуноглобулины, очевидно, произошли от каких-то белков, которые раньше иммуноглобулинами не были. Конечно, распознавание Аг — настолько сильное свойство иммуноглобулинов, что «разглядеть» под ним остатки предыдущих свойств было непросто. Но тем не менее «разглядели», когда заметили, что в некоторых случаях (редко, но бывает) АТ сами расщепляют свой Аг, функционируя как протеазы. Видимо, на основе именно этих ферментов и развились в эволюции иммуноглобулины как АТ. Одно время была попытка ввести новый термин «abzyme» (antibody–enzyme), но он не прижился в связи с редкостью употребления.
Постепенно у молекул иммуноглобулинов обнаружили ещё несколько свойств, «параллельных» свойствам связывать Аг, с одной стороны, и комплемент или FcR — с другой.
Эти «параллельные» свойства следующие:
Ú пептидазная активность;
Ú способность связывать нуклеотиды и способность расщеплять полинуклеотиды;
Ú способность связывать металлы;
Ú способность связывать суперантигены.
В настоящее время в некоторых публикациях можно встретить термин «суперантитело» (superantibody activity). Это надо понимать так, что у какого-то конкретного АТ обнаружили ту или иную дополнительную активность, кроме способности связать свой Аг определяющими комплементарность областями (CDR) вариабельных участков молекулы.
Молекулярный анализ конкретных АТ с пептидазной активностью показывает, что каталитические функции связаны с не подверженными перестройке участками ДНК V–области L–цепи. В каких-то случаях ферментативная активность АТ имеет патогенное значение. Например, у конкретного пациента с недостаточностью функций щитовидной железы обнаружили повышенное расщепление тироглобулина именно аутоантителами к нему. Белки Бенс-Джонса — L–цепи иммуноглобулинов — у больных множественной миеломой, кроме прочих патологических эффектов, часто проявляют ещё и пептидазную активность.
Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов VL и VH: пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию с Аг в антигенсвязывающем центре. Некоторые АТ, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная активность).
Некоторые АТ эффективно связывают металлы (например, ртуть и свинец). По-видимому, это свойство — тоже древнее наследие происхождения от ферментов, для которых ионы металлов — необходимые коферменты. В каких-то случаях это свойство АТ может иметь отношение к патогенезу заболеваний: АТ, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих металлов во внутренней среде. Подобные подозрения возникли в отношении синдрома склеродермии и АТ, связывающих свинец.
Под связыванием АТ с суперантигенами следует понимать связывание не по активному центру АТ, а другим местом, но с вовлечением именно V–области. Пока что свойства суперантигенов для иммуноглобулинов описаны для 3 веществ: белка А стафилококка (SpA), gp120 ВИЧ–1 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80% всех иммуноглобулинов крови, причём при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой специфический Аг. Вот и ещё компонент патогенеза иммунодефицита при ВИЧ–инфекции: иммуноглобулинов в крови много, но для своих Аг они недоступны.
8.2. T–лимфоцитзависимые (антителонезависимые) эффекторные механизмы иммунитета
Таких механизмов, по меньшей мере, три:
Ú убийство клеток–мишеней цитотоксическими CD8+ и CD4+ T–лимфоцитами (ЦТЛ);
Ú иммунное воспаление тканей, называемое гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ), которое «организуют» CD4+ T–лимфоциты субпопуляции Тh1 — продуценты ИФН–g, а клетками–исполнителями являются активированные макрофаги;
Ú иммунное воспаление тканей, вызываемое токсичными продуктами эозинофилов, активированных иммунными Т4–лимфоцитами — продуцентами ИЛ–5. Такого рода иммунное воспаление характерно для аллергических заболеваний, васкулитов, а также встречается при отторжении трансплантатов чужеродных органов.
8.2.1. Цитотоксические T–лимфоциты (перфорин–гранзимовые киллеры)
Для осуществления функции антигенспецифичной цитотоксичности дифференцированы CD8+ Tab–лимфоциты и субпопуляция CD4+ перфорин–гранзимовых ЦТЛ. TCR этих лимфоцитов распознают свои Аг в комплексе с молекулами MHC–I (или MHC–II, если Т4 являются ЦТЛ) на мембране клеток собственного организма, которые в данном случае называют клетками–мишенями для киллерной атаки со стороны ЦТЛ. T–киллеры есть и среди Tgd. Тот же молекулярный механизм убийства клеток–мишеней реализуют и NK.
ЦТЛ являются киллерами–специалистами. В иммунной системе есть лимфоциты–киллеры и иного рода. Специализированный биохимический механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Неиммунные зрелые CD8+ ЦТЛ после выхода из тимуса (или иных мест дифференцировки для ЦТЛ) имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавания ими своего Аг эта программа начинает действовать: происходит синтез de novo определённых веществ, которые называют цитотоксинами. В виде функционально неактивных молекул–предшественников эти цитотоксины накапливаются в гранулах. Гранулы с цитотоксинами ни в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они сориентированы локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара T–лимфоцита по клетке–мишени. Эта строгая направленность ориентирована через TCR цитотоксического T–лимфоцита на клетку–мишень. Сами цитотоксины неспецифичны по Аг, они одинаковы для всех Аг. Однако при работе ЦТЛ не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма, а только больные клетки, на которых экспрессированы Аг вирусов или других внутриклеточных патогенов.
Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ — санация организма от внутриклеточных инфекций
Такая направленная цитотоксичность особенно существенна при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым не свойственна физиологическая регенерация путём деления клеток (нейронов, желёз внутренней секреции и др.). Не все иммунные механизмы санации настолько направленны. Пример менее векторного механизма санации — ГЗТ.
В некоторых случаях CD8+ T–лимфоцит способен активироваться при контакте с АПК без содействия CD4+ T–лимфоцитов (это в случае вирусинфицированных дендритных клеток). Иногда CD4+ T–лимфоциты способствуют такой активации АПК, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Собственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим TCR Аг на поверхности клетки–мишени и в области связи быстро формируется межклеточный синапс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от Ca2+.
Цитотоксины гранул ЦТЛ — это, как минимум, два типа белков:
Ú перфорин;
Ú гранзимы — сериновые протеазы.
Date: 2015-07-02; view: 524; Нарушение авторских прав