Никотинамид- 13 page

ЭРП - эффективный рефрактерный период; 0-4 - фазы потенциала действия: 0 - быстрая депо­ляризация; 1-3 - фазы реполяризации; 4 - медленная (диастолическая) деполяризация.

Блок проведения

Норма Односторонний блок

(развивается аритмия)

Двусторонний блок Облегчение проводимости

(под влиянием хинидина) (под влиянием изадрина)

Рис. 14.5. Развитие аритмии по механизму «повторного входа» (б) и принципы ее лече­ния (в, г).

нием фазы реполяризации (фазы 2 и 3) и соответственно длительности потенци­ала действия. На ЭКГ наблюдается уменьшение интервала Q— Т.

Следует, однако, учитывать, что нарушения ритма сердечных сокращений мо­гут быть связаны с изменением не только функционального состояния непосред­ственно миокарда и проводящей системы, но и тонуса адренергической и хо-линергической иннервации сердца (табл. 14.4).

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... -о 295 Таблица 14.4. Основная направленность действия ряда противоаритмических средств

Блокирующее действие на

Примечание. АР — адренорецепторы; ХР — холинорецепторы; ч.а. — частичный агонист. Количеством плюсов отмечена относительная блокирующая активность веществ.

Нейрогенная стимуляция р-адренорецепторов сердца ускоряет диастоличес-кую деполяризацию (фаза 4), что приводит к учащению ритма. Проводимость в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах улучшается. Укорачи­ваются реполяризация и продолжительность потенциала действия. Все это спо­собствует развитию аритмий. Не менее важное значение имеют циркулирующие в крови катехоламины, избыточные концентрации которых могут вызывать аритмии. Нарушения ритма возникают и при сенсибилизации адренорецепто-ров сердца к катехоламинам (например, при гипертиреозе).

Холинергическая иннервация (ацетилхолин) оказывает на многие параметры противоположное влияние. Так, автоматизм синусно-предсердного и предсерд­но-желудочкового узлов снижается и ритм сердечных сокращений урежается. Проводимость в предсердно-желудочковом узле ухудшается, его эффективный рефрактерный период удлиняется, может развиться предсердно-желудочковый блок. В клетках предсердий облегчается проводимость, укорачивается эффектив­ный рефрактерный период. При возбуждении блуждающего нерва наиболее вы-раженно изменяется функция синусно-предсердного узла.

Таким образом, в формировании различных типов аритмий принимают учас­тие как кардиальные, так и экстракардиальные механизмы.

296 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

¹ Часто используют следующую классификацию противоаритмических средств (особенно деле­ние на первые 4 группы; см. табл. 14.5):

I группа - блокаторы натриевых каналов (подгруппа IA — хинидин и хинидиноподобные сред­ства; подгруппа IB — лидокаин и дифенин: подгруппа 1С — флекаинид, энкаинид и др.);

II группа — средства, угнетающие адренергические влияния на сердце (р-адреноблокаторы);

III группа — средства, увеличивающие длительность процесса реполяризации и удлиняющие потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол);

IV группа — средства, блокирующие кальциевые каналы (верапамил);

V группа — брадикардические средства;

VI группа — сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин);

VII группа — средства, усиливающие влияние (тонус) блуждающих нервов при суправентрику-лярной тахикардии (мезатон, эдрофоний).

Для лечения и профилактики нарушений ритма сердечных сокращений ис­пользуют многие лекарственные средства. Исходя из основной направленности и механизма действия, их можно систематизировать следующим образом¹.

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизи-рующие средства; группа I)

Подгруппа /А (хинидин и хинидиноподобные средства): Хинидина сульфат Дизопирамид Новокаинамид Аймалин

Подгруппа IB: Лидокаин Дифенин Подгруппа 1С:

Флекаинид Пропафенон Этмозин Этацизин

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV) Верапамил Дилтиазем

3. Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличиваю­щие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

Амиодарон Орнид Соталол

II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннерва­ции сердца

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

^-Адреноблокаторы

Анаприлин и др. Средства, усиливающие адренергические влияния

В-Адреномиметики

Изадрин

Симпатомиметики Эфедрина гидрохлорид Средства, ослабляющие холинергические влияния М-холиноблокаторы Атропина сульфат

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью Препараты калия и магния Сердечные гликозиды Аденозин Химические средства, обладающие противоаритмической активностью, отно­сятся к разным классам соединений. По фармакологической принадлежности это также представители многих групп веществ. Хинидин, новокаинамид, этмозин,

Глава 14 -> Лекарственные средства, влияющие на.

> 297

этацизин и аймалин используют только в качестве противоаритмических средств. Калия хлорид назначают при всех случаях гипокалиемии, но в основном при на­рушениях сердечного ритма. Лидокаин (ксикаин) известен как местный анесте­тик, анаприлин (пропранолол) — р-адреноблокатор, препараты сердечных гли­козидов являются лекарственными средствами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности. Кроме того, противоаритмическими свойствами об­ладают: противоэпилептические препараты дифенин и карбамазепин; препарат, первоначально рекомендованный для лечения стенокардии, верапамил (изоптин);

Химические структуры некоторых противоаритмических средств

н₃со

Хиндина сульфат

Средства растительного происхождения сн=сн₂

•h₂s<v2h₂0 -12

Синтетические средства

Н₂Ы

о

nh—с;

Аймалин

О II

С—NH—СН₂—СН₂ Ноеокаинамид

s

■ HCI

с₂нс

о=с—сн₂—сн₂-

Этмозин

Ч>— с₂н₅

о=

NH—С

Nd— с₂н₅

I /с₂н₅

с—сн₂—сн_г—

■ hci

^чСгН₅

Этацизин

Н₃СО—/ \—I Н₃СО

(сн₂).

н₃с сн₃ сн

г N (сн₂)₃ — с—/\ сн₃ cn

О

Верапамил

с₄н₉

Амиодарон

-(сн₂)₂

осн₃ 'осн₃

/ N \

с₂н,

'2^П5

HCI

СгН₅

• HCI

О

II

Н₃С—S—NH

II

О

ОН

сн—сн₂—nh-

-сн

сн₃

• hci

сн₃

298 •> ФАРМАКОЛОГИЯ -;- Частная фармакология

орнид (бретилия тозилат), известный в качестве симпатолитического средства. При брадиаритмиях и нарушениях проводимости находят применение м-холи-ноблокаторы и адреномиметики.

По применению противоаритмические средства могут быть представлены сле­дующими группами.

А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Блокаторы натриевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы калиевых каналов

Р-Адреноблокаторы

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки) Аденозин

Препараты калия и магния Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости

М-холиноблокаторы

Р-Адреномиметики Общая оценка противоаритмических средств складывается из их специфичес­кой эффективности при разных видах аритмий и выраженности и частоты небла­гоприятных эффектов. Из числа последних особого внимания заслуживает арит-могенное (проаритмическое) действие, которое в той или иной степени присуще всем противоаритмическим средствам. Для большинства препаратов этот небла­гоприятный эффект колеблется в диапазоне 4—28%. Проявляется он ухудшением течения имеющейся аритмии или появлением новых тахи- или брадиаритмий, экстрасистол, а также развитием синоатриальной или атриовентрикулярной блокады. Нередко это угрожает жизни пациента, например, при возникновении полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), фибрилляции желу­дочков. Предсказать заранее реакцию больного на назначаемое ему противоарит-мическое средство практически невозможно. Поэтому подбор безопасного в от­ношении аритмогенности препарата и его дозировки следует проводить в клинике при непрерывной регистрации ЭКГ в течение нескольких дней.

14.2.1. СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЛОКИРУЮЩИЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ КАРДИОМИОЦИТОВ (ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА И СОКРАТИТЕЛЬНОГО МИОКАРДА)

Фармакотерапевтический эффект таких противоаритмических средств осно­ван на их способности подавлять автоматизм, влиять на проводимость, пролон­гировать эффективный рефрактерный период. Изменение этих параметров обус­ловлено воздействием препаратов на ионные каналы, что может дополняться их воздействием на рецепторы сердца, иннервируемые адренергическими или хо-линергическими нервами (табл. 14.4).

Автоматизм клеток сердца под влиянием противоаритмических средств дан­ной группы снижается. В основном это связано с удлинением диастолической деполяризации (фаза 4) и отчасти — с некоторым повышением порога возбуди­мости. Все это препятствует чрезмерной активации естественных водителей рит­ма и появлению эктопических очагов возбуждения.

Многие противоаритмические средства, например хинидин, новокаинамид, угнетают проводимость (в проводящей системе сердца, в предсердиях, желудоч­ках). Это приводит к снижению скорости быстрой деполяризации (фаза 0) и за­медлению процесса деполяризации—реполяризации в целом. На ЭКГ снижение

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... > 299

проводимости отражается удлинением интервала Р— Q и желудочкового комплек­са. Положительное влияние угнетения проводимости проявляется, в частности, в том, что угнетение предсердно-желудочковой проводимости при тахиаритмиях предсердий (например, при трепетаниях, мерцаниях) лимитирует распростране­ние патологически высоких ритмов от предсердий к желудочкам, что имеет важ­ное значение для купирования таких аритмий. Способность угнетать проводи­мость оказывает положительный эффект и при аритмиях, развивающихся по механизму «повторного входа». В этом случае односторонний блок превращается в двусторонний (см. рис. 14.5).

Важным параметром является также эффективный рефрактерный период. Под влиянием многих противоаритмических препаратов (хинидина, хинидиноподоб-ных средств и др.) он увеличивается. Обычно (хотя и необязательно) это связано с увеличением продолжительности потенциала действия, т.е. с замедлением про­цесса реполяризации. Совершенно очевидно, что удлинение эффективного реф­рактерного периода ограничивает частоту распространяющихся стимулов, что сказывается на течении аритмии.

Возбудимость (определяется по порогу потенциала действия) многие препара­ты снижают.

При использовании противоаритмических средств следует учитывать, что мно­гие из них угнетают сократимость миокарда. Выраженное угнетение сократимо­сти миокарда, естественно, отрицательно сказывается на функциональном со­стоянии сердца, особенно при сердечной недостаточности.

При оценке кардиотропных эффектов противоаритмических средств нельзя не учитывать способность некоторых из них изменять экстракардиальные влияния, реализуемые через блуждающие и симпатические нервы. Так, известно, что угнетение передачи с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокируюшего действия) повышает синусный ритм, улучшает проводимость в предсердно-желудочковом узле и укорачивает его рефрактерный период. В частности, если речь идет о хинидине и ряде хинидиноподобных веществ, то их ваголитический эффект ослабляет те влия­ния на сердце, которые обеспечивают противоаритмическое действие этих веществ (см. ниже). Что касается угнетающего влияния отдельных противоаритмических средств из группы блокаторов ионных каналов на адренергическую иннервацию, то оно выражено у них мало (за исключением амиодарона) и не сказывается на ос­новном противоаритмическом эффекте либо незначительно усиливает его.

Таким образом, действие противоаритмических средств может быть связано не только с непосредственным влиянием на ионные каналы кардиомиоцитов, но и с изменением их эфферентной иннервации, что следует учитывать при назна­чении препаратов и оценке их эффективности.

а) Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Наиболее типичным представителем противоаритмических средств подгруп­пы 1А является алкалоид коры хинного дерева хинидин (является правовращаю­щим изомером хинина). В медицинской практике используют хинидина суль­фат. Блокируя натриевые каналы, хинидин уменьшает входящий натриевый ток, генерирующий потенциал действия (фаза 0). Хинидин действует на все отделы сердца. Вследствие угнетения автоматизма, увеличения длительности реполяри­зации и соответственно потенциала действия и эффективного рефрактерного пе­риода, а также снижения проводимости хинидин эффективен при аритмиях, свя­

300 ■■> ФАРМАКОЛОГИЯ •> Частная фармакология

³ К этой группе относят также препараты смешанного типа действия этмозин (IC/IB/IA) и этацизин (IC/IV).

^А Представителями этой группы являются также орнид (бретилий) и препарат смешанно­го типа действия (П/Ш) соталол (соталекс).

Примечание. АВ — атриовентрикулярный; ЭРП — эффективный рефрактерный период.

¹ Геморрагический синдром при низком содержании тромбоцитов.

занных с нарушением автоматизма и проводимости (табл. 14.5). На ЭКГ наблю­дается небольшое удлинение P—R, QRS, Q—T.

Хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующих свойств), а также несколько уменьшает кардиотроп-ные симпатические (адренергические) влияния. Блокирующее воздействие на а-адренорецепторы проявляется также в отношении периферических сосудов (не­сколько снижается общее периферическое сопротивление). Следует учитывать, что хинидин заметно снижает сократимость миокарда.

Назначают хинидин обычно внутрь. Он полностью всасывается из желудоч­но-кишечного тракта. Инактивируется препарат в печени, в связи с чем продол­жительность его действия в значительной степени зависит от функции печени (обычно 6—8 ч). Неизмененный хинидин (~ 20%) и продукты его превращения выводятся в основном почками (см. табл. 14.6). Имеются препараты хинидина пролонгированного действия.

При применении хинидина могут возникать различные побочные и токсичес­кие эффекты: звон в ушах, головная боль, нарушение зрения. Нередко наблю­даются диарея, тошнота, рвота. Иногда отмечается идиосинкразия. Тяжелым ос­ложнением является тромбоцитопеническая пурпура¹. Возможны предсердно-желу-

Таблица 14.5. Влияние ряда противоаритмических средств на электрофизиологические па-

Глава 14 -> Лекарственные средства, влияющие на... ■> 301

Таблица 14.6. Фармакокинетика противоаритмических средств (при энтеральном введении)

'Лидокаин вводили внутривенно, остальные препараты — peros. ² После прекращения внутривенной инфузии. ¹ При быстром метаболизме препарата. ⁴ При медленном метаболизме препарата.

дочковый и межжелудочковый блоки, а также токсическая тахиаритмия. Хини­дин снижает артериальное давление (падает общее периферическое сопротивле­ние сосудов). При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмбо­лии (при переходе от мерцания предсердий к синусному ритму).

Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению схо­ден с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью (сочетается небольшое м-холиноблокируюшее и ганглиоблокирую-щее действие); уменьшает симпатические влияния на сердце. сх-Адреноблокиру-ющим эффектом не обладает. Вводят новокаинамид энтерально и парентерально (внутривенно, внутримышечно). Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстрее, чем хинидин. По скорости метаболизма новокаинамида у разных паци­ентов выделяют медленных и быстрых «ацетиляторов», у которых существенно различается продолжительность действия препарата. Выводится почками.

Новокаинамид переносится, как правило, хорошо. Аналогично хинидину мо­жет вызывать выраженное нарушение проводимости. Сходен с хинидином по аритмогенному действию. Артериальное давление при назначении внутрь сни­жает в меньшей степени, чем хинидин. Однако в ряде случаев новокаинамид мо­жет быть причиной тошноты, рвоты, диареи, судорог. Многие нежелательные ре­акции на новокаинамид больше выражены при его парентеральном введении

302 ФАРМАКОЛОГИЯ -у Частная фармакология

(особенно внутривенном), чем при энтеральном. Основной проблемой является возможность гиперчувствительности к новокаинамиду, что проявляется лихорад­кой, болями в области суставов и мышц, кожной сыпью, редко — аграпулоцито-зом и развитием синдрома типа красной волчанки.

Хинидин и новокаинамид противопоказаны при идиосинкразии и предсерд­но-желудочковом блоке. Больным с сердечной недостаточностью, гипотоничес­кими состояниями эти вещества следует назначать с осторожностью.

Выраженное противоаритмическое действие оказывает дизопирамид (рит-милен). Действует аналогично хинидину на все отделы сократительного миокар­да и проводящей системы.

Хорошо всасывается из кишечника. Выводится в основном почками. Приме­няют препарат чаше при желудочковых аритмиях. Он существенно снижает сокра­тительную активность миокарда, что необходимо учитывать при назначении ди-зопирамида. К числу отрицательных его свойств относится также выраженная м-холиноблокирующая активность, что может приводить к сухости слизистой оболочки ротовой полости, глаз, нарушению аккомодации, задержке мочеотделе­ния. Возможны также тошнота, рвота.

Аймалин (аритмал) — алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, однако сократимость миокарда уменьшает незначительно. Системное артериальное давление аймалин снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение. В отли­чие от резерпина, получаемого из того же растительного сырья, успокаивающим и симпатолитическим эффектами аймалин не обладает. Из желудочно-кишечно­го тракта всасывается плохо, поэтому его целесообразно вводить парентерально (внутримышечно и внутривенно); t_|/2 = 15 ч. Применяют аймалин при экстрасис­толах, пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий. Переносится он обычно хорошо. Иногда вызывает диспепсические явления, общую слабость.

К средствам, блокирующим натриевые каналы, относятся также лидокаин, мексилетин и дифенин. Однако по ряду свойств они несколько отличаются от хинидина, в связи с чем их выделяют в группу IB.

Лидокаин (ксикаин, ксилокаин) применяется не только как местный анесте­тик, но и как противоаритмическое средство. При резорбтивном действии он ока­зывает угнетающее влияние на автоматизм (снижается скорость фазы 4 — диасто-лической деполяризации). Это происходит в волокнах Пуркинье и в мышце желу­дочков, но не в синусно-предсердном узле. Отмеченное влияние проявляется по­давлением эктопических очагов возбуждения. На скорость быстрой деполяризации (фаза 0) он не влияет или незначительно снижает ее (в волокнах Пуркинье). В от­личие от хинидина длительность потенциала действия (т.е. фазы реполяризации) и в небольшой степени эффективный рефрактерный период лидокаин уменьшает (преимущественно в проводящей системе и мышце желудочков). На ЭКГ отмеча­ется укорочение интервала Q— Т. Сократимость миокарда лидокаин не изменяет или несколько снижает. Ваголитические свойства у него отсутствуют. На гемодинами­ку оказывает незначительное влияние. Вводят лидокаин обычно внутривенно (дроб­но или путем постоянной инфузии). Препарат характеризуется быстро развивающим­ся и кратковременным эффектом (после однократного введения действует в течение 10—20 мин). Большая часть лидокаина инактивируется в печени. При патологии печени или нарушении ее кровоснабжения скорость метаболизма препарата сни­жается. Основное показание к применению — желудочковые аритмии (экстрасис­толы и тахикардия, возникающие при инфаркте миокарда, операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде). Переносится препарат обычно хорошо.

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... <• 303

Производным лидокаина является противоаритмическое средство мексиле-тин. В отличие от лидокаина это стойкое соединение, эффективное при энте­ральном введении. Мексилетин хорошо всасывается из кишечника. Действует длительно (6—8 ч), однако терапевтическая широта его небольшая. Может вызы­вать побочные эффекты со стороны сердца и гемодинамики, а также неврологи­ческие нарушения. Применяется при желудочковой экстрасистолии.

Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин) является противоэпилептическим средством. Вместе с тем у него выражена и противоаритмическая активность, которая по электрофизиологическим характеристикам аналогична таковой ли­докаина. Препарат уменьшает скорость диастолической деполяризации волокон Пуркинье (но не синусно-предсердного узла) и, следовательно, подавляет их ав­томатизм. Практически не влияет на проводимость, однако в случае исходного угнетения может ее улучшить. Подобно лидокаину, дифенин укорачивает потен­циал действия в большей степени, чем эффективный рефрактерный период. Со­кращает интервал Q—T. Таким образом, дифенин сходен с хинидином только по способности подавлять автоматизм. На сократительную активность миокарда и артериальное давление выраженного эффекта в терапевтических дозах не оказы­вает. В результате воздействия на ЦНС снижает импульсацию в эфферентных ад­ренергических волокнах, иннервирующих сердце.

Дифенин всасывается из желудочно-кишечного тракта медленно и неполно. Снижение содержания дифенина в плазме происходит медленно, поэтому воз­можна кумуляция. Основное количество дифенина инактивируется в печени (> 95%). Продукты его превращения выделяются почками.

Вводят дифенин внутрь и иногда внутривенно (в виде натриевой соли).

Заслуживает внимания применение дифенина при тахиаритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов. В этих случаях дифенин устраняет или уменьшает нарушения ритма благодаря подавлению автоматизма, но не углубля­ет угнетающее действие сердечных гликозидов на проводимость и не устраняет их положительный инотропный эффект. Активен дифенин и при желудочковых аритмиях иного генеза.

При внутривенном применении дифенина возможны остро возникающие по­бочные эффекты — аритмии, гипотензия. При длительном энтеральном введении препарата наблюдаются различные неблагоприятные эффекты, отмеченные ра­нее (см. главу 9).

Блокаторы натриевых каналов группы 1С включают флекаинид, пропафенон. К этой группе можно отнести также препараты смешанного типа действия этмо­зин (IC/IB/IA) и этацизин (IC/IV). Действуют они на все отделы сердца. Их на­значают при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях. Однако применять эти препараты следует с осторожностью, так как они обладают выраженной арит-могенной (проаритмической) активностью. При желудочковых тахиаритмиях их применяют по жизненным показаниям в случае неэффективности других проти­воаритмических средств. Использование препаратов группы 1С в постинфаркт­ном периоде для профилактики желудочковых тахиаритмий нецелесообразно, так как частота летальных исходов на фоне их действия повышается (по сравнению с таковой у больных, принимавших плацебо).

Флекаинида ацетат вызывает выраженное угнетение проводимости. Это проявляется в снижении скорости быстрой деполяризации (V). Понижается также проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса, волокнах Пурки­нье и желудочках сердца. На ЭКГ это проявляется увеличением интервала P—R и комплекса QRS.

304 С ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

Скорость реполяризации в желудочках флекаинид не изменяет. Автоматизм синоатриального узла незначительно угнетает. Сократимость миокарда снижает в небольшой степени.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. При первом про­хождении через печень практически не подвергается биотрансформации. Неиз­мененный препарат и метаболиты выделяются почками.

Применяют флекаинид при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Вво­дят внутрь и иногда внутривенно. Из побочных эффектов нередко наблюдаются головокружение, нарушение зрения, тошнота, головная боль, диспноэ. Аритмо-генный эффект возникает у 4—15% пациентов.