Никотинамид- 17 page

Избирательно действующим агонистом серотониновых 5-НТ_||:)-рецепторов является суматриптан (имигран). Этому подтипу серотониновых рецепто­ров придается основное значение в развитии пейрососудистых нарушений при мигрени. Подтип 5-НТ_|В-рецепторов примерно в 5 раз менее чувствителен к су-матриптану (прочие подтипы 5-НТ^рецепторов еще менее чувствительны). На серотониновые 5-НТ_{2 5}-рецепторы, на адрено-, холило-, дофаминовые, ГАМК-, бензодиазепиновые рецепторы не влияет.

Эффективность препарата при мигрени обусловлена вазоконстрикцией моз­говых сосудов (связана с функцией 5-НТ^рецепторов; в других сосудистых об­ластях сужение сосудов обусловлено стимуляцией 5-НТ₂-реиепторов). Кроме того, суматриптан, действуя на пресинаптические рецепторы, уменьшает выс­вобождение серотонина, а также других медиаторов. Если это происходит в пе-риваскулярном пространстве, то снижение высвобождения ряда нейромедиа­торов может быть одной из причин уменьшения болевых ощущений. Вводят суматриптан внутрь, подкожно и интраназально. При энтеральном пути биодо­ступность его невысокая (около 14%), при подкожном - примерно 97%. При энтеральном введении эффект развивается через 30 мин, при подкожном — через 10 мин. Частично препарат связывается с белками (15—20%); t_|/2 ~ 2 ч. Обшая про­должительность действия менее 12 ч. Метаболизируется в печени. Выделяются ме­таболиты почками.

Применяют препарат только для купирования приступов мигрени. С профи­лактической целью не используют.

Из побочных эффектов наиболее серьезным является способность суматрип-тана вызывать спазм коронарных сосудов. Поэтому не рекомендуется назначать его при ишемической болезни сердца и при возможности развития коронароспа-стических явлений. Отмечаются также тошнота, рвота, нарушение вкуса, голо­вокружение, утомляемость, ощущение жара и др.

Один из известных препаратов, рекомендованных для профилактики мигре­ни, — метисергид. Он является антагонистом серотониновых 5-НТ₂-рецепторов (в некоторых сосудах и отделах ЦНС действует как частичный агонист). Эффек­тивен у большого процента больных. Однако использование его ограничено, так как при длительном применении (более 5—6 нед) он может вызывать недостаточ­ность почек, ретроперитонеальный фиброз. Отмечены и другие побочные эффек­ты: тошнота, рвота, диарея.

Остальные препараты, приведенные в классификации, представлены в соот­ветствующих разделах.

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 335

Продолжение табл.

14.5. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)

Гипотензивные¹ средства снижают системное артериальное давление. Приме­няют их главным образом при артериальной гипертензии.

Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, объема, электролитного со­става и вязкости циркулирующей крови. Все это находится под нейрогумораль-ным контролем (табл. 14.11).

Таблица 14.11. Эндогенные вещества, оказывающие влияние на сосудистый тонус¹

Дофамин Серотонин (5-НТ) Простагландины Е и D.

' Приведены нейромедиаторы, нейромодуляторы, гормоны и другие биологически актив­ные вещества.

В регуляции сосудистого тонуса принимают участие симпатическая (адренер-гическая) иннервация² и большое количество вазоактивных соединений, образую­щихся в организме (см. табл. 14.11). К числу последних относятся вещества эндо-телиального происхождения, а также циркулирующие в крови гормоны и другие

¹ От греч hypo — под, ниже, tonos — напряжение.

² В нейрогенных механизмах поддержания тонуса большинства сосудов основную роль играют адренергические нервы. Лишь отдельные сосудистые области (например, скелетных мышц) имеют двойную иннервацию — адренергическую и холинергическую. Возбуждение последней вызывает рас­ширение соответствующих сосудов. Тонус сосудов регулируется также дофаминергическими и пу-ринергическими нервами.

336 ■> ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

биологически активные соединения. Как известно, в эндотелии сосудов образуют­ся как вазодилататоры (например, окись азота, простациклин, простагландин Е₂, натрийуретический пептид С), так и вазоконстрикторы (эндотелины). Кроме того, тонус сосудов в значительной степени зависит от содержания многих циркулирую­щих в крови вазоактивных соединений как сосудосуживающего, так и сосудорас­ширяющего действия. Таким образом, на уровне сосудов происходит взаимодей­ствие веществ как локального, так и системного действия.

Повышение тонуса мышц сосудов обычно происходит в результате увеличения внутриклеточного содержания ионов кальция. Это может быть связано с более ин­тенсивным поступлением Са²⁺ через потенциалзависимые каналы или по кальци­евым каналам, регулируемым рецепторами. Концентрация Са²⁺ может повышаться и за счет внутриклеточных депо (высвобождение из эндоплазматического рети-кулума; например, под влиянием вторичного передатчика инозитолтрифосфата, образующегося при активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками). Такими путями вызывают вазоконстрикцию ангиотензин II, эндотелины и др.

Релаксация гладких мышц сосудов соответственно возникает при сниже­нии в клетке концентрации Са²⁺. Например, это может происходить при блоке кальциевых каналов и уменьшении поступления Са²⁺ извне. Подобный эффект наблюдается либо при использовании прямых блокаторов Са²⁺ -каналов L-типа (например, нифедипина), либо в результате активации К⁺-каналов (миноксиди-лом, диазоксидом) и возникающей при этом гиперполяризации. Последняя опос­редованно приводит к блоку потенциалзависимых кальциевых каналов.

Релаксацию мышц сосудов можно вызвать и путем повышения биосинтеза в клетках вторичных передатчиков — цАМФ (так действует простациклин) или цГМФ (например, донаторами NO: нитратами, натрия нитропруссидом). Повы­сить содержание в клетке циклических нуклеотидов можно также путем ингиби-рования фосфодиэстеразы (милриноном и др.). Этот фермент регулирует инак­тивацию цАМФ и цГМФ.

Все эти закономерности касаются как артериальных, так и венозных сосудов.

Помимо вазоконстрикторов и вазодилататоров, имеются вещества со смешан­ным действием. Так, серотонин суживает большинство сосудов (органов брюшной полости, почек, легочных и мозговых сосудов), а некоторые — расширяет (серд­ца, скелетных мышц). Сосудистый эффект дофамина зависит от дозы. В неболь­ших дозах, стимулируя сосудистые 0,-рецепторы, он расширяет сосуды (особенно почечные, мезентериальные). Однако в больших дозах превалирует опосредован­ное влияние дофамина на а-адренорецепторы сосудов (благодаря образованию из него норадреналина), что приводит к вазоконстрикции и повышению общего периферического сопротивления. Простагландины Е₂ и D₂, являясь активными вазодилататорами, снижают артериальное давление. Вместе с тем в отдельных сосудистых областях они вызывают вазоконстрикцию. Так, простагландин D₂ по­вышает тонус легочных сосудов.

Действие гипотензивных средств может быть направлено на разные звенья фи­зиологической системы регуляции артериального давления (рис. 14.10). Так, важ­ную роль играют нейротропные вещества, которые уменьшают вазоконстриктор-ные и кардиостимулирующие адренергические влияния. Они могут действовать как на вазомоторные центры, так и на периферические отделы адренергической (симпатической) иннервации — ганглии, окончания постганглионарных волокон и адренорецепторы, что приводит к расширению кровеносных сосудов и умень­шению работы сердца.

Глава 14 -Ф- Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 337

Миотропные средства ф-j — холинергический нейрон

ф-(— адренергический нейрон

Рис. 14.10. Локализация действия нейротропных и миотропных гипотензивных средств (схема).

Представляет интерес возможность устранения прессорного действия эндо­генных веществ (катехоламинов, ангиотензина II) и/или усиления эффекта вазо-дилататоров (брадикинина и т.п.). Кроме того, сопротивление периферических со­судов удается понизить путем воздействия на их гладкие мышцы (например, с помощью средств, влияющих на ионные каналы, веществ, высвобождающих NO и других спазмолитиков миотропного действия).

Одним из возможных путей снижения артериального давления являются также уменьшение объема циркулирующей крови и изменение ее электролитного состава.

На этих принципах основана предлагаемая классификация гипотензивных веществ, применяемых при лечении артериальной гипертензии.

1. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннерва­ции на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства)

/. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров Клофелин Гуанфацин Метилдофа Моксонидин

2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы) Пентамин Гигроний

3. Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики)

Резерпин

4. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы) А. а-Адреноблокаторы

> ФАРМАКОЛОГИЯ -v Частная фармакология

Химические структуры некоторых гипотензивных средств

NH₂

Апрессин

Миноксидил

NG₂[Fe(CN)₅NO] Натрия нитропруссид

а) Блокирующие пост- и пресинаптические а-адренорецепторы Фентоламин Тропафен

б) Блокирующие постсинаптические а-адренорецепторы Празозин

Б. р-Адреноблокаторы

а) Блокирующие р,- и Р₂-адренорецепторы Анаприлин

б) Блокирующие преимущественно р-адренорецепторы Атенолол Талинолол Метопролол

В. Р-, а-Адреноблокаторы Лабеталол

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 339

II. Средства, влияющие на системную гуморальную регуляцию артериально­го давления

А. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

1. Ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента)

Каптоприл Эналаприл

2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (А Т) Лозартан

Б. Ингибиторы вазопептидаз Омапатрилат

III. Препараты миотропного действия (миотропные средства)

/. Средства, влияющие на ионные каналы

а) Блокаторы кальциевых каналов Фенигидин Дилтиазем

б) Активаторы калиевых каналов Миноксидил Диазоксид

2. Донаторы окиси азота (N0) Натрия нитропруссид

3. Разные препараты

Апрессин Дибазол Магния сульфат

IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики) Дихлотиазид Фуросемид Спиронолактон

В классификации приведены лишь основные гипотензивные средства. С уче­том большой потребности в этих препаратах продолжается широкий поиск но­вых, более эффективных и менее токсичных веществ в ряду разнообразных син­тетических соединений, а также алкалоидов растительного происхождения. Большую роль играет также изучение физиологических и биохимических меха­низмов поддержания сосудистого тонуса на разных уровнях функционирования этой сложной системы. Такие исследования позволяют проводить поиск новых гипотензивных средств более целенаправленно и способствуют более рациональ­ному применению имеющихся препаратов.

14.5.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

При лечении гипертонической болезни, особенно начальных форм, иногда ис­пользуют вещества с успокаивающим действием. Это могут быть анксиоли­тики или снотворные наркотического типа в небольших дозах. Обычно их назначают больным с лабильной психикой. Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомоторные центры.

К гипотензивным веществам центрального действия относится про­изводное имидазолина клофелин (катапресан, клонидина гидрохлорид, геми-тон). Его гипотензивное действие связано со стимулирующим влиянием на пост-синаптические а₂-адренорецепторы и имидазолиновые 1,-рецепторы¹ нейронов

¹ Открытые имидазолиновые рецепторы гетерогенны (I,, 1_г и др.). 1,-рецепторы обнаружены в мембранах клеток в стволе мозга, хромаффинных клетках, почках, тромбоцитах. 1_г-реценторы лока­лизуются в митохондриях и плазматических мембранах в коре головного мозга, почках, печени, тром­боцитах, плаценте и многих других органах и тканях. Выделены эндогенные лиганды, которые спе­цифически связываются с имидазолиновыми рецепторами. Одно из таких соединений получило название агмантин (является декарбоксилированным аргинином).

340 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Клофелин

Моксонидин

Метилдофа

Артерия

Продолговатый мозг

Сосудо-двигательный центр

Тормозной интернейрон

Спинной мозг

Симпатический ганглий

© — стимулирующий эффект © — угнетающий эффект

Рис. 14.11. Основная направленность действия гипотензивных средств центрального действия. а₂ - а₂-адренорецептор; I, - ^-имидазолиновый рецептор.

' Клофелин применяют также в виде глазных капель при лечении глаукомы. Он уменьшает сек­рецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток. Миоза при этом не возникает.

ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации (рис. 14.11). В результате происходит подавление спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (возникает брадикардия), так и общего периферического со­противления сосудов. В связи со снижением тонуса симпатических нервов пони­жается высвобождение ренина. Стимулируя периферические пресинаптические а₂-адренорецепторы, клофелин уменьшает высвобождение из варикозных утол­щений медиатора норадренштина. Однако это лишь некоторое дополнение к ос­новному центральному действию препарата. Падению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуждения пре­паратом внесинаптических а₂-адренорецепторов сосудов, однако к последним клофелин имеет низкий аффинитет).

Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются также седа­тивный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.

Клофелин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максималь­ный гипотензивный эффект развивается через 2—4 ч. Длительность действия обыч­но 6—12 ч. Выделяется препарат в основном почками.

Применяют клофелин при гипертонической болезни и гипертензивных кри­зах'. Назначают внутрь и парентерштьно. Клофелин следует с осторожностью

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... <;■■ 341

применять со снотворными препаратами наркотического типа, психотропными средствами угнетающего действия, этиловым спиртом, так как возможно потен­цирование их центральных эффектов. Клофелин повышает аппетит, снижает сек­реторную активность слюнных желез (возникает сухость во рту) и желез желудка. Возможен запор. Клофелин задерживает в организме ионы натрия и воду, поэто­му его часто комбинируют с мочегонными средствами. При прекращении лече­ния клофелином дозу необходимо снижать постепенно во избежание синдрома отмены (гипертензивный криз, бессонница и др.).

Создана трансдермальная форма клофелина, действующая при однократном применении в течение 1 нед.

Аналогичный клофелину препарат гуанфацин (эстулик) вызывает более про­должительный эффект. t_l/2 = 12—24 ч. Назначают его 1 раз в сутки.

Синтезированы препараты, являющиеся преимущественными агонистами имидазолиновых 1,-рецепторов, к которым относится моксонидин (физиотекс). Он обладает выраженной гипотензивной активностью. Снижает артериальное дав­ление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, понижения продукции ренина, а также снижения работы сердца. У моксонидина отсутствует седативное действие, типичное для клофелина и метилдофы. Назначают обычно 1 раз в сутки. Основной побочный эффект — сухость во рту.

К этой же группе относится рилменидин.

К веществам, влияющим на центральные механизмы регуляции артериального давле­ния, относят и метиллофу (метилдопа, альдомет, допегит). Метилдофа превращается в а-метилнорадреналин, который стимулирует постсинаптические а₂-адренорецепторы в ЦНС, подавляя активность нейронов, регулирующих уровень артериального давления. Влияние препарата на ЦНС проявляется также седативным действием и сонливостью.

Гипотензия при длительном введении метилдофы связана в основном со снижением обшего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении препарата уменьшается и сердечный выброс.

При введении внутрь всасывается менее 20% препарата. Эффект наступает через 4— 6 ч и продолжается до 1 сут. При необходимости метилдофу вводят внутривенно. При­выкание возникает редко. Неизмененное вещество и продукты его превращения вы­водятся почками.

Переносится метилдофа обычно хорошо. Однако возможны различные побочные эф­фекты. Об угнетаюшем влиянии на ЦНС упоминалось выше. Иногда возникают депрес­сия, паркинсонизм. Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при применении октадина и тем более ганглиоблокаторов. Бывают диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка в организме ионов натрия и воды, кожные высыпания, иногда импотен­ция, редко агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Как уже отмечалось, симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части — на уровне ганглиев, окончаний постганглионар-ных волокон и адренореиепторов, т.е. с помощью ганглиоблокаторов, симпато-литиков и адреноблокаторов.

Ганглиоблокирующие средства (пентамин, бензогексоний и др.) — это эффек­тивные гипотензивные вещества, однако в настоящее время они утратили свою значи­мость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертонической бо­лезни. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не,обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ган­глии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, в резуль­тате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишеч­ника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации,

342 > ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при при­менении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и наруше­нием компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим вешествам относительно быстро развивается привыкание (подробнее см. в главе 3; 3.4).

Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей используют преиму­щественно препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Кроме того, ган­глиоблокаторы могут быть использованы при гипертензивных кризах (так как они обладают коротким латентным периодом и выраженным гипотензивным эффек­том), а также при отеке легких и отеке мозга.

Для лечения гипертонической болезни иногда применяют симпатолитики, которые избирательно выключают адренергическую иннервацию (см. главу 4; 4.3). Они блокиру­ют эфферентные импульсы на уровне периферических адренергических окончаний, ис­тощая в них запасы медиатора норадреналина. Это ведет к снижению и работы сердца, и тонуса периферических сосудов. К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин. У резерпи­на, являющегося также антипсихотическим средством, имеется и центральный компонент действия (седативное действие). Октадин в ЦНС не проникает. Для обоих симпатолити­ков характерен значительный латентный период. После их энтерального введения макси­мальное снижение артериального давления развивается через 1—3 дня и позже. Если ган-глиоблокирующие средства действуют не более нескольких часов, то для симпатолитиков длительность гипотензии измеряется днями. После прекращения приема октадина и ре­зерпина исходный (высокий) уровень артериального давления восстанавливается через 1—3 нед. Из желудочно-кишечного тракта оба препарата всасываются относительно хоро­шо. Привыкания к ним почти не возникает. Однако оба препарата вызывают мною по­бочных эффектов (см. главу 4), которые ограничивают их применение.

Из веществ, блокирующих адренорецепторы (см. главу 4; 4.2), наибольшее внимание привлекают р-адреноблокаторы. Их гипотензивное действие вклю­чает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематичес­ком назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. Р-Ад-реноблокаторы угнетают пресинаптические Р₂-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок р-адренорецепторов). Кроме того, их гипотензивное дей­ствие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС (схема 14.4).

При длительном применении р-адреноблокаторов наступает отчетливое сни­жение артериального давления. В связи с этим одним из показаний к их приме­нению является гипертоническая болезнь. Следует иметь в виду наличие препа­ратов с разным спектром действия: неизбирательного (анаприлин; блокирует Р,- и Р₂-адренорепепторы) и избирательного (преимущественного) действия (та­линолол, метопролол, атенолол; блокируют главным образом р-адреноре­цепторы), а также адреноблокаторов, обладающих одновременно р- и а-адрено-блокирующей активностью (лабеталол).

От Р-адреноблокаторов, подробно представленных в главе 4.2, существенно отличается лабеталол (трандат). Неизбирательное р-адреноблокируюшее дей­ствие сочетается у него с а-адреноблокирующим (в соотношении примерно 3:1). При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое со­противление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от р-адреноблокаторов). При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предуп­реждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина. Лабеталол можно применять при раз-

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на.

Блок р-адрено­рецепторов юк-стагломерулярного аппарата почек

Уменьшение секреции ренина

Блок пресинапти-ческих р-адрено­рецепторов сосудов

I /

Снижение тонуса перифери­ческих сосудов

Угнетение центральных звеньев симпатической нервной системы

ГИПОТЕНЗИВНЫЙ¹ ЭФФЕКТ

Блок р-адренорецепторов сердца

. Уменьшение силы и частоты сердечных сокращений

Уменьшение удар-, ного и минутного выброса

Уменьшение потреб­ности сердца в кис­лороде

АНТИАНГИ-НАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ

Понижение автоматизма, проводимости² и возбудимости миокарда

ПРОТИВОАРИТ-МИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

¹ Механизм гипотензивного действия р-адреноблокаторов недостаточно ясен.

² В терапевтических дозах не все р-адреноблокаторы снижают проводимость.

Схема 14.4. Действие р-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему.

ных стадиях гипертонической болезни. Вводят его внутрь и иногда внутривенно (при гипертонических кризах). Из побочных эффектов отмечаются головокру­жение, ортостатическая гипотензия, возможна импотенция.

К адреноблокаторам смешанного типа действия относится также карведи-лол (дилатренд; см. главу 4.2.3).

а-Адреноблокаторы, блокирующие одновременно пре(а₂)- и постсинапти-ческие а-адренорецепторы (фентоламин и др.), могут быть рекомендованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (при феохромоцитоме). Для систематического приме­нения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иног­да их применяют при гииертензивных кризах).

Вместе с тем созданы а-адреноблокаторы, которые блокируют преимуществен­но постсинаптические а-адренорецепторы, практически не влияя на пресинап-тические а₂-адренорецепторы (например, празозин). При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадреналина (выраженная тахи­кардия не возникает). Гипотензивный эффект празозина связан со снижением об­щего периферического сопротивления, обусловленным расширением резистивных сосудов (он меньше влияет на емкостные сосуды). Секрецию ренина не повышает.

Празозин хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект разви­вается через 4—5 ч и сохраняется около 10 ч. Иногда развитие гипотензивного эффекта задерживается. Празозин выделяется в основном кишечником в виде метаболитов.

344 < ФАРМАКОЛОГИЯ <■■ Частная фармакология

¹ Из ангиотензина II образуется ангиотензин III. Оба соединения имеют сходную направлен­ность действия. Однако ангиотензин II в 4 раза превосходит ангиотензин III по вазопрессорному эффекту. Вместе с тем, по стимулирующему влиянию на продукцию альдостерона они равноценны.

Применяют этот препарат при гипертонической болезни, сердечной недоста­точности, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. раздел 4.2.1). Возможные побочные эффекты: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение; может задерживать в тканях воду.

К с^-адреноблокаторам относится также доксазозин (кардура), превосходя­щий празозин по продолжительности гипотензивного эффекта (для празозина t_|/2 ~ 2—3 ч, а для доксазозина ~ 22 ч).

14.5.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМНУЮ ГУМОРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

14.5.2.1. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

Известно, что ангиотензин II относится к наиболее активным эндогенным ва-зопрессорным веществам и, кроме того, принимает участие в регуляции продук­ции альдостерона (рис. 14.12). Поэтому и возникла идея создания веществ, угне­тающих ренин-ангиотензиновую систему.

Одно направление исследований связано с поиском веществ, снижающих со­держание в плазме протеолитического фермента ренина (образуется в почках, в юкстагломерулярных клетках), который обеспечивает превращение ангиотензи-ногена в ангиотензин I (оба вещества не обладают активностью). В дальнейшем из ангиотензина I образуется вазоактивный ангиотензин II¹ (см. ниже).

Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина, должны быть наи­более эффективны при повышенном его высвобождении. Последнее возникает в следующих ситуациях:

• при снижении давления и уменьшении объема крови в афферентных артери-олах почечных клубочков;

• при снижении содержания NaCl вдистальных канальцах почек (сигнал идет от эпителиальных клеток плотного пятна — macula densa — к юкстагломеруляр-ным клеткам, с которыми они контактируют);

• при повышении тонуса адренергической иннервации;

• при повышенной продукции простациклина и простагландина Е₂. Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус

адренергической иннервации. Это можно осуществить как за счет снижения цен­трального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и путем блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и р-адренорецепторов (анаприлин и др.). В гипотензивном действии указанных нейротропных препаратов снижение выделения ренина может иметь определен­ное значение, но обычно оно небольшое.