Никотинамид- 11 page

Большой интерес представляет также синтетический противоаллергический препарат кромолин-натрий (динатрия хро.могликат, интал, кропоз). Согласно одной из гипотез, принцип его действия заключается в том, что он блокирует вхож­дение в тучные клетки ионов кальция и стабилизирует мембрану тучных клеток и их гранул. Все это в целом должно препятствовать процессу дегрануляции тучных клеток и высвобождению из них спазмогенных веществ (гистамина, МРС-А и др.). Однако эта точка зрения ставится под сомнение, так как кромолин-натрий оказыва­ет очень слабое и непостоянное действие на тучные клетки, выделенные из легких человека (сальбутамол в этих исследованиях оказался значительно более активным).

Кромолин-натрий применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Вводят его ингаляционно.

Сходным с кромолин-натрием препаратом является недокромил.

К противоаллергическим препаратам относится также кетотифен (задитен). По имеющимся представлениям, он тормозит высвобождение медиаторов аллер­гии из тучных клеток. Применяют его для предупреждения приступов бронхи­альной астмы, а также при сенной лихорадке, рините и других аллергических ре­акциях немедленного типа.

Из побочных эффектов отмечается седативное действие, иногда тромбоии-топения.

Принимают препарат внутрь 2 раза в день. Действие развивается медленно; максимальный эффект отмечается через 3—4 нед.

Блокаторы гистаминовых ^-рецепторов при бронхиальной астме малоэффек­тивны.

274 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

[ Ингибиторы 15-липоксигеназы I (зилеутон)

5-ЛИПОКСИГЕНАЗА (+БЕЛОК-АКТИВАТОР)

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

5-НРЕТЕ

ЛЕИКОТРИЕН А₄

ЛЕЙКОТРИЕНЫ

C₄,D₄, Е₄,

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст)

Лейкотриеновый (Cys LT) рецептор

Рис. 13.5. Направленность действия веществ на лейкотриеновую систему.

' Из арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути образуется ряд леикотриенов (ЛТ). ЛТВ₄ продуцируется в основном нейтрофилами, а ЛТС₄, ЛТ0₄ и ЛТЕ₄ — эозинофилами, тучными клетка­ми, базофилами и макрофагами. Последние три лейкотриена часто называют цистеинил-лейкотри-енами (ЦисЛТ; CysLT); они взаимодействуют с CysLT-рецепторами (раньше их называли LTC₄-pe-цепторами). Для ЛТВ₄ имеется иной тип рецепторов — BLT-рецепторы (другое название -1_ТВ₄-рецепторы).

² 5-Липоксигеназа в основном содержится в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, макрофа-

ГЯХ Lf TVIIH I.IV irnPTI^HV

В лечении бронхиальной астмы важные позиции заняли препараты, влияю­щие на лейкотриеновую систему (см. схему 24.1). Как известно, лейкотриены¹ образуются из арахидоновой кислоты при участии ряда ферментов. Одним из клю­чевых ферментов этого пути является 5-липоксигеназа². Имеются избирательные ингибиторы 5-липоксигеназы (рис. 13.5), например зилеутон. На циклооксиге-назу этот препарат не влияет. Поэтому все эффекты зилеутона связаны с угнете­нием биосинтеза леикотриенов. Последнее в основном проявляется противовос­палительным эффектом, а также расширением бронхов.

Глава 13 Лекарственные средства, влияющие на функции... 275

Вводят препарат внутрь. Всасывается он быстро. Жирная пиша улучшает аб­сорбцию зилеутопа. Он энергично метаболизируется при первом прохождении через печень (образуются глюкурониды). Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1,8-2,5 ч. Значительная часть (~ 93%) связывается с белками плазмы крови. Выделяются метаболиты преимущественно почками (90— 95%); t_|/2= 1-2,3 ч.

В основном применяется при бронхиальной астме. Может быть использован при ревматоидном артрите, язвенном колите.

Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, миалгия, утомляемость, голов­ная боль, головокружение, диспепсия и др.

Вторая группа препаратов включает блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Одним из них является зафирлу каст, который избирательно, эффективно и дли­тельно блокирует лейкотриеновые рецепторы (LTD₄, LTE₄). При этом возникает выраженное противовоспалительное действие. При бронхиальной астме это про­является уменьшением проницаемости сосудов, снижением отека слизистой обо­лочки бронхов, подавлением секреции густой, вязкой мокроты. Одновременно отмечается расширение бронхиол (блок 1Т0₄-рецепторов).

Препарат вводят внутрь (эффективен и при ингаляции). Максимальная кон­центрация определяется через 3 ч. Принимать зафирлукаст следует натощак, так как при наличии в кишечнике пишевых масс всасывание препарата уменьшается примерно на 40%. С белками плазмы крови связывается более 99% вещества. Че­рез гематоэнцефалический барьер проникает плохо. В организме препарат ин­тенсивно метаболизируется. Образующиеся метаболиты выделяются кишечни­ком (~ 90%) и почками (~ 10%); t ~ 10 ч.

Отмечено, что зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты, в связи с чем влияет на метаболизм и, следовательно, на фармакокинетику многих других лекарственных средств. Клинический эффект развивается медленно (около 1 сут). Поэтому используется зафирлукаст для профилактики и при длительном лече­нии бронхиальной астмы. Для купирования бронхиальной астмы препарат не­пригоден. Он может быть использован в качестве дополнения к быстродействую­щим антиастматическим препаратам (р-адреномиметикам, глюкокортикоидам). Зафирлукаст может быть назначен при аллергическом рините.

Возможные побочные эффекты: головная боль, гастрит, фарингит, гастрит, миалгия, артралгия и др.

К блокаторам лейкотриеновых рецепторов относится также монтелукаст (сингулер). Он является избирательным антагонистом лейкотриена D₄ (J1TD₄). От зафирлукаста отличается также тем, что не ингибирует микросомальные ферменты печени и поэтому не влияет на продолжительность действия других веществ.

Вводится внутрь, всасывается быстро. Состав пищи практически не влияет на абсорбцию монтелукаста. Препарат интенсивно метаболизируется. Выделяется в основном кишечником; t_|/2 ~ 2,7—5,5 ч.

Применяется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. Переносится препарат хорошо. Из нежелательных эффектов возможны головная боль, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания и др.

Перспективны и антагонисты фактора, активирующего тромбоциты, который относится к медиаторам воспаления, суживает бронхи и может способствовать высвобождению лейкотриенов, nTF_2a и тромбоксана. Первые препараты такого типа действия получены и переданы для клинических испытаний.

276 -> ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология

13.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Одной из причин острой дыхательной недостаточности является отек легких. Он может развиваться при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, пора­жении легких химическими веществами, при ряде инфекционных заболеваний, патологии почек, печени, при отеке мозга. Даже этот далеко не полный перечень возможных причин отека легких свидетельствует о том, что лечение указанной тяжелой патологии должно проводиться прежде всего с учетом основного забо­левания или характера интоксикации. Тем не менее можно выделить наиболее важные принципы патогенетической терапии кардиогенного отека легких и свя­занной с ним гипоксии.

Широкое применение при лечении отека легких получили препараты опио­идных анальгетиков морфин, фентанил, таламонал. Одно из объяснений эффективности опиоидных анальгетиков при данной патологии сводится к сле­дующему. Считают, что они вызывают расширение периферических артерий и вен и соответственно уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит перерас­пределение крови, что приводит к снижению давления в малом круге кровообра­щения. Итогом является положительный эффект при остром отеке легких.

Для уменьшения отека легких при высоком артериальном давлении одна из основных задач заключается в понижении последнего. С этой целью применяют ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний), сосудорасширяющие средства миотропного действия (натрия нитро-пруссид), атакже препараты, обладающие а-адреноблокирующей актив­ностью (например, фентоламин, небольшие дозы аминазина, дипразин). Благодаря снижению этими препаратами артериального давления нормализуется общая гемодинамика, повышается эффективность работы сердца, понижается давление в малом круге кровообращения. Последнее особенно важно, так как снижение гидростатического давления крови в легочных капиллярах препятствует прогрессированию процесса и способствует уменьшению уже развившегося оте­ка легких. Связано это с тем, что транссудация жидкости из легочных капилля­ров в данных условиях снижается, тогда как ее резорбция и отток увеличиваются.

Уменьшить отек легких можно также за счет снижения объема циркулирую­щей крови с помощью ряда активных и быстродействующих мочегонных средств (фуросемид, кислота этакриновая), которые обладают и гипотензивной активностью.

При отеке альвеол и образовании в их просвете пены возникает выраженная гипоксия, что требует экстренного вмешательства. Помимо уже указанных групп лекарственных веществ, можно воспользоваться так называемыми пеногасите-лями. К последним относится спирт этиловый, который при ингаляционном введении понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жидкость, занимающую небольшой объем (освобождается дыхательная поверх­ность альвеол). Пары спирта этилового с кислородом вдыхают через назальный катетер или через маску. Недостатком спирта этилового в данном случае является его раздражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей.

Частым компонентом в комплексе веществ, применяемых при лечении отека легких, являются глюкокортикоиды, оказывающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.

Во всех случаях отека легких универсальным методом лечения является окси-генотерапия.

Глава 13 Лекарственные средства, влияющие на функции... <- 277

Препараты

¹ От англ. distress — тяжелое недомогание.

Кроме того, при определенных показаниях для устранения отека легких мож­но воспользоваться сердечными гликозидами (при явлениях сердечной недо­статочности; следует, однако, учитывать, что при стенозе митрального клапана повышение работы сердца сердечными гликозидами может усугубить застой в ма­лом круге кровообращения и усилить отек легких).

Одним из проявлений острой дыхательной недостаточности является респи­раторный дистресс'-синдром у новорожденных. Обычно в легких специальные альвеолярные клетки продуцируют поверхностно-активные вещества — сурфак-танты (фосфатидилхолины, сфингомиелины), которые понижают поверхностное натяжение легочной жидкости и играют важную роль в эластичности ткани аль­веол. Недостаточность легочных сурфактантов у новорожденных может быть при­чиной развития у них респираторного дистресс-синдрома. Проявляется он интерстициальным отеком легких и множественными ателектазами. При этом на­рушается диффузия газов через альвеолярно-капиллярную мембрану и возника­ет острая дыхательная недостаточность. В таких случаях наряду с искусствен­ной вентиляцией легких используют препараты, восполняющие недостаток эндогенных сурфактантов. Одним из препаратов, относящихся к группе лекар­ственных сурфактантов, является кольфосцерил пальмитат (экзосурф педи­атрический). Вводят препарат интратрахеально, обычно не более 2 раз.

Кроме того, иногда используют высокоочищенный сурфактант из легких круп­ного рогатого скота альвеофакт.

Респираторный дистресс-синдром разного генеза наблюдается и у взрослых (например, при отравлении барбитуратами, опиоидами, при некоторых инфек­циях и др.). Очень важно выяснить причину заболевания и в соответствии с этим проводить патогенетическую и симптоматическую терапию. Во всех случаях не­обходима адекватная оксигенация при искусственной вентиляции легких.

278 > ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Продолжение табл.

¹ Включая бронхиальную астму.

Тпава 14

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Вещества, нормализующие кровообращение, часто используют в практичес­кой медицине при нарушении деятельности сердца и патологических изменени­ях сосудистого тонуса. Исходя из клинического применения этих препаратов, можно выделить следующие группы.

I. Средства, применяемые при нарушениях деятельности сердца:

а) при сердечной недостаточности;

б) при нарушениях ритма сердечных сокращений;

в) при недостаточности кровоснабжения миокарда.

П. Средства, применяемые при патологических состояниях, сопровож­дающихся изменениями артериального давления:

а) при артериальной гипертензии;

б) при гипотензивных состояниях.

Сердечная недостаточность (декомпенсация сердца) связана с дисфункцией миокарда, приводящей к нарушению системного и регионарного кровообра­щения. Обусловлена сердечная недостаточность органическими поражениями мио­карда, клапанов или сосудов сердца и/или дисбалансом его регуляторных меха­низмов. Поэтому при лечении сердечной недостаточности действие лекарствен­ных средств должно быть направлено не только на прямую стимуляцию сердца, но и на нормализацию его регуляторных механизмов (особенно при хронической

Глава 14 < Лекарственные средства, влияюшие на... > 279

сердечной недостаточности). Последнего можно достигнуть, уменьшая или уст­раняя отрицательные влияния, либо усиливая положительные эффекты на серд­це. Так, например, при хронической сердечной недостаточности происходит стой­кая компенсаторная активация адренергической и ренин-ангиотензиновой систем, что первоначально играет положительную роль, но впоследствии усугуб­ляет декомпенсацию сердца. Поэтому обосновано широкое использование при данной патологии лекарственных средств, подавляющих эти системы.

Более 200 лет сердечные гликозиды были основными препаратами для лече­ния больных с декомпенсацией сердца. Однако, проведенное за последние два-три десятилетия более детальное изучение генеза хронической сердечной недо­статочности и широкое сравнительное исследование сердечных гликозидов и других кардиотоников в отношении их эффективности и безопасности, привело к пересмотру их значимости при лечении хронической сердечной недостаточно­сти. Оказалось, что кардиотоники на какое-то время улучшают качество жизни больных, но продолжительность жизни не только не удлиняется, но при исполь­зовании многих «негликозидных» препаратов может даже укорачиваться (частично в результате их аритмогенного действия). Хотя в настоящее время кардиотоники и продолжают применять, но они являются лишь одним из компонентов в комп­лексном лечении хронической сердечной недостаточности.

Основной принцип фармакотерапии этой патологии заключается в создании наиболее оптимальных условий для работы сердца. Повышать эффективность его работы целесообразно не столько за счет прямого кардиостимулирующего дей­ствия, сколько путем снижения излишней нагрузки на сократительный миокард и создания максимально щадящего режима его работы. В широком смысле речь идет о кардиопротекторном действии препаратов. Этого можно достигнуть, улуч­шая кровоснабжение и метаболизм миокарда, снижая пред- и постнагрузку на сердце, нормализуя ритм сердечных сокращений, снижая объем циркулирующей крови, нормализуя функцию свертывающей системы крови и т.д.

В настоящее время при хронической сердечной недостаточности используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы вазопептидаз, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоры — донаторы N0, бло­каторы р-адренорецепторов, антагонист альдостерона спиронолактон и прочие диуретики, кардиотоники (преимущественно сердечный гликозиддигоксин) и т.д. Перспективны также антагонисты вазопрессина, антагонисты эндотелина-1, на-трийуретические пептиды и др.

Таким образом, рациональная фармакотерапия хронической сердечной недо­статочности включает большой комплекс медикаментов разной направленности действия. Более подробная характеристика их дана в соответствующих главах (14, 16, 19). В данном разделе представлены только кардиотонические средства.

При острой сердечной недостаточности кратковременно используют глико-зидные и «негликозидные» кардиотоники для парентерального введения. Они должны обладать минимальным латентным периодом и высокой эффективнос­тью. Желательно, чтобы они не повышали потребность сердца в кислороде и не обладали аритмогенностью.

14.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:

1. Сердечные гликозиды.

2. Препараты «негликозидной» структуры.

280 1 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

14.1.1. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды — это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспо­собность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффектив­ную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сер­дечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона¹). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергид-рофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщен­ным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо-зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число Сахаров в молекуле ва­рьирует от 1 до 4.

Иногда к сахаристой части присоединен ос­таток уксусной кислоты. Кардиотонический эф­фект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят раствори­мость гликозидов и их фиксация в тканях. Гли­кон влияет также на активность и токсичность соединений.

Сердечные гликозиды легко подвергаются гид­ролизу (энзиматическому, кислотному, щелочно­му). Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Последним объясняется возможность гидролити-Внедрил в практическую медици- ческого расщепления первичных (генуинных²) ну препараты наперстянки (1785). гликозидов в самом лекарственном сырье в пери­

¹ От греч. glykys — сладкий.

² От греч. genos — род, происхождение.

Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно предста­вить следующими группами.

I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са

1. Ингибиторы Na⁺, К⁺-АТФазы Сердечные гликозиды:

Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон

2. Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы

Средства, стимулирующие 6,-адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II.Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан

Глава 14 <>- Лекарственные средства, влияюшие на.

од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.

Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содер­жащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они использу­ются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных пре­паратов сердечных гликозидов (особенно более стойких вторичных гликозидов).

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, полу­чаемые из следующих растений:

• наперстянки пурпуровой (Digitalispurpurea; рис. 14.1) — дигитоксин;

• наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) — дигоксин, целанид (ланато-зид С, изоланид);

I. Наперстянка пурпуровая

Пурпуреагпикозид А Пурпуреагликозид В

(Дезацетилдигиланид А) (Дезацетилдигиланид В)

^ (- глюкоза) ^

Дигитоксин Гитоксин

^ (-3 дигитоксозы) ^

Дигитоксигенин Гитоксигенин

II. Наперстянка шерстистая

Ланатозид А Ланатозид В Ланатозид С

(Дигиланид А) (Дигиланид В) (Дигиланид С)

^ | (- уксусная кислота) ^

Дезацетилдигиланид А Дезацетилдигиланид В Дезацетилдигиланид С

^ | (- глюкоза) ^

Дигитоксин Гитоксин Дигоксин

i(- 3 дигитоксозы)

,- ▼ n ^Т

Дигитоксигенин Гитоксигенин Дигоксигенин

III. Строфант Комбё

К-строфантозид

| (- глюкоза)

К-строфантин-|!

^ (- глюкоза)

К-строфантин-а (цимарин)

I (- цимароза) Строфантидин

IV. Ландыш Конваллязид

^ (- глюкоза)

Конваллятоксин

^ (- рамноза)

Строфантидин

Схема 14.1. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша.

282 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

• строфанта Комбё (Strophanthus Kombe) — строфантин К¹;

• ландыша (Convallaria) — коргликон;

• горицвета (Adonis vernalis) — настой травы горицвета.

Источники получения сердечных гли­козидов, применяемые препараты и их дей­ствующие начала приведены в табл. 14.1². Наибольший интерес представляют индиви­дуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.

Основным свойством сердечных гликози­дов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевти-ческом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое дейст­вие, положительное инотропное³ действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение стано-

Таблица 14.1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды

Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Di­gitalis purpurea L. (содержит первичные гли­козиды наперстянки - пурпуреагликозиды А и В, которые в процессе высушива­ния растения превращаются во вторич­ные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).

' Смесь гликозидов из семян строфанта Комбё (в основном В-строфантина К и К-строфантозида).

² Более полную таблицу см. в 1-м и 2-м изданиях этого учебника (1980, 1981).

³ От греч. is (род. п. inos) — волокно, мускул, tropos — направление. -

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на.

вится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением ин­тервала Q— 7; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сег­мента S— /ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инвер­сия зубца 7.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Химические структуры некоторых кардиотоников

ОН

(П-дигитоксоза)з Дигоксин

(0-дигитоксоза)2 +

ацетилдигитоксоза +

D-глкжоза

ОН Строфантин К

D-цимароза

D-глкжоза

H,N

L-рамноза

HN—N

О ^О

Конваллятоксин

Ч Амринон ОСН₃ Левосимендан

Примечание. Структуру дофамина и добутамина см. в главе 4.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ин-гибирующим влиянием на №⁺,К⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na⁴ и К⁺. В итоге содержание К⁺ внутри кардио­миоцитов снижается, a Na⁺ — повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na⁺ уменьшается, что понижает трансмембранный №⁺/Са²~-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са²⁺, что способ­ствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазма-тическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне допол­нительных количеств Са²⁺ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са²* из сарко-плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов

Na⁺, К^-насос

Саркоплазма тическая сеть

Свободные ионы Са²⁺

Сарколемма

Саркоплазма

284 <> ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология