Никотинамид- 8 page

Лекарственная зависимость по отношению к ингибиторам МАО не развивается.

В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина. Однако в настоящее время в медицинской практике используют единичные гидразиновые препараты, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наиме­нее эффективных антидепрессантов этого типа. Однако токсическое влияние его на пе­чень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени, что является несом­ненным достоинством ниаламида.

К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Он является фенилциклопропиламином, т.е. по структуре аналогичен фенилалкиламинам (например, фенамину). Трансамин — сильный обратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидрази­нов (у ниаламида — через 12—14 дней, у трансамина — через 2—7 дней).

Фармакодинамика трансамина аналогична таковой других ингибиторов МАО. К это­му следует добавить наличие у него некоторого симпатомиметического эффекта (действует по типу фенамина).

Гепатотоксичность у «негидразиновых» соединений выражена в меньшей степени, чем у препаратов группы гидразина.

Антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО противопоказаны при заболеваниях печени, почек, при нарушении мозгового кровообращения, выраженном психическом возбуждении.

В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующиепре­имущественно МАО-А. К ним относятся моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Они действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. Кроме того, при их применении снижается вероятность развития гипертензив-ного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения

' В обычных условиях тирамин в значительной степени инактивируется МАО, которая находится также в стенке кишечника и в печени.

² Такое взаимодействие неизбирательных ингибиторов МАО с симпатомиметиками пищевого происхождения нередко обозначают как «эффект сыра» («cheese effect*, англ.).

Глава 11 ■■> Психотропные средства <> 243

Препараты

11.3. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИЙ

При лечении маний¹ могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных² состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли ли­тия действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое дей­ствие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыра-женный седативный эффект.

11.3.1. СОЛИ лития

Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний (схема 11.1).

¹ Мания — болезненно повышенное возбужденное состояние; одна из фаз маниакально-депрес­сивного психоза (от греч. mania — безумие).

² Ажитация (от франц. agitation) — сильное волнение, возбужденное состояние.

(например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО. Моклобемид является производным бензамида.

Пиразидол — это тетрациклическое соединение. По химическому строению он может быть отнесен к производным индола. Антидепрессивное действие пирази-дола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне бес­покойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектами. Меха­низм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадренали­на. М-холиноблокирующая активность у пиразидола отсутствует. Переносится пре­парат хорошо. Побочные эффекты возникают редко. Принимают пиразидол внутрь.

244 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Основные виды психических расстройств

Основные психопатологические синдромы

Группа психотропных средств

Астенические

Анксиолитики

Психические расстройства

Невротические и невроэоподобные

непсихотического характера

Психостимуляторы

(пограничные состояния)

Психопатические s и психопатоподобные

Психозы

Аффективные:

Бредовые и -

галлюцинаторные

Кататонические

Субдепрессии Гипомании Депрессии Мании

* Соли лития¹

Антидепрессанты

Антипсихотические средства

¹ При депрессиях и субдепрессиях соли лития эффективны в качестве профилактических средств. Схема 11.1. Основная направленность действия психотропных средств.

Механизм действия лития неясен. Одна из возможностей связана с его влия­нием на токи Na⁺. Являясь одновалентным катионом, Li⁺ через быстрые натрие­вые каналы проходит внутрь клетки, где частично замещает Na⁺. Однако кинети­ка ионов лития отличается от таковой ионов натрия. Li⁺ более медленно выходит, из клеток и нарушает скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов натрия, а также распределение К⁺, что может сказываться на процессе деполяризации. Не исключено и влияние ионов лития на обмен моноаминов. Так, имеются данные, что литий уменьшает высвобождение норадреналина и дофамина.

Кроме того, показано, что литий влияет на вторичные передатчики. Установле­но, что он блокирует фосфоинозитольный путь и уменьшает образование инози-толтрифосфата и диацилглицерола. Последние, как известно, являются вторич­ными передатчиками для системы а-адренорецепторов и м-холинорецепторов. Имеются также данные о том, что литий может уменьшать содержание и другого вто­ричного передатчика — цАМФ (очевидно, за счет ингибирования аденилатциклазы).

При энтеральном введении соли лития хорошо всасываются из тонкой киш­ки. Распределяются в организме довольно равномерно. Проникают через гемато­энцефалический барьер, хотя и медленно. В спинномозговой жидкости лития содержится в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Выделяется литий почками пу­тем фильтрации, 4/5 его реабсорбируется.

Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. Ско­рость его элиминации можно незначительно увеличить повышением в диете со­держания натрия хлорида. При уменьшении введения натрия хлорида или избыт точном его выведении литий задерживается в организме, и это может привести к интоксикации (например, при применении мочегонных средств, способствую­щих выведению ионов натрия, а также при бессолевой диете). Следует учиты­вать, что в определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.

Глава 11 с Психотропные средства ❖ 245

Препарат

11.4. АНКСИОЛИТИКИ¹ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)²

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении бес­покойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невроти­ческих и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннерва­цию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиоли­тики не вызывают экстрапирамидных нарушений.

¹ От лат. anxius — тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. lysis - растворение. Анксиолитики иногда называют также атарактиками (от греч. alaraxia — невозмутимость, спокой­ствие духа), малыми транквилизаторами, а также психоседативными, психостабилизирующими, ан­тиневротическими средствами.

² От лат. tranquillium — спокойствие, покой.

В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хло­рид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития карбонат (Li₂C0₃). Вводят его только энтерально.

Как уже отмечалось, одно из важнейших показаний к применению солей ли­тия — лечение маний. От антипсихотических средств соли лития отличаются бо­лее медленным развитием эффекта (2—3 нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызыва­ют у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики ма­ний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).

Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтичес­кий индекс соответствует 2—3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови (оно не должно превышать 1,6 мэкв/л).

Применение солей лития может сопровождаться различными побочными эф­фектами: диспепсическими расстройствами, мышечной слабостью, тремором, полиурией, жаждой. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития проти­вопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при дисфункции щитовидной железы. Следует с осторожностью применять соли лития при язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите.

Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, диз­артрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смер­тельным исходом. Лечение острых отравлений направлено на ускорение выведе­ния лития из организма. С этой целью назначают осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.

Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний применя­ют также противоэпилептические препараты карбамазепин, натрия валь-проат, габапентин.

246 -С ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому стро­ению эти препараты являются производными бензодиазепина.

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности дей­ствия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.

Выделяют следующие группы:

1. Длительного действия (t_|/2 = 24—48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_|/2= 6—24 ч) Нозепам (оксазепам, тазепам)

Лоразепам Альпразолам

3. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:

• анксиолитический,

• седативный,

• снотворный,

• мышечно-расслабляющий,

• противосудорожный,

• амнестический.

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также спо­собствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основ­ном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензо­диазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного моз­га. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение рети­кулярной формации.

Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонис-тами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМК_д-рецепто-рами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостери-ческая активация ГАМК_д-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффек­та (рис. 11.3). При этом повышается частота открывания каналов для ионов СГ, что увеличивает входящий ток СГ. Возникают гиперполяризация мембраны и уг­нетение нейрональной активности.

Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие

Глава 11-0- Психотропные средства ❖ 247

Аллостерический участок

Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМК_д-рецепторов и их антагониста флумазе-нила.

БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью; М - эндогенный мо­дулятор (типа DBI: Diazepam binding inhibitor - ингибитор связывания диазепама). Плюс - сти­мулирующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.

препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются уг­нетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспи-нальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксан-тов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС ве­ществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.

Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают че­рез гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасыва­ются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно — нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают альпразолам, мидазолам.

В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые ме­таболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффек­том (схема 11.2). В качестве примера может быть назван метаболит хлордиазе-поксида и диазепама — N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержа­ния которого в плазме на 50% (t_1/2) происходит в диапазоне 40—200 ч (табл. 11.3).

Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плаз­мы (70—90%). Кроме того, за счет липофильности значительные количества пре­паратов депонируются в жировой ткани.

248 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Хлордиазепоксид"

Дезметил-"хлордиазепоксид'

N-деалки-лирование

Демоксепам*'

3-гидрокси-лирование

I

Ф1 Л<

Диазепам"

Флуразепам*

■

N-гидроксиэтил-~*"флуразепам*

N-дезметил-диазепам*** — (нордиазепам)

N-дезалкил-флуразепам*'

■ Оксазепам**— И

3-гидрокси-флуразепам"*

оразепам

□

Мидазолам*

^а-Гидрокси-мидазолам*

*ti/₂<6 4. "ц/₂6-20ч. ***ti/₂>20 4.

Схема 11.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов

Таблица 11.3. Фармакокинетика некоторых бензодиазепиновых анксиолитиков

Флуразепам поступает в системную циркуляцию в виде активных метаболитов.

Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично — кишечником.

Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реак­ции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, наруше­ние менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При

Глава 11 -', Психотропные средства <- 249

длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физичес­кой). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физи­ческой зависимости к барбитуратам.

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьша­ет выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анк-сиолитиков.

Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензо­диазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отрав­лении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной эн­цефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.

Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Дей­ствует флумазенил кратковременно — 30—60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высо­ким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ_1Д.

Химические структуры некоторых анксиолитиков

Производные 6ензоди азепина

Нозепам Лоразепам

Производное азаспиродекандиона

• НС1

Буспирона гидрохлорид

250 -> ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология

По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецеп-торам. Их стимуляция сопровождается аутоингибирующим эффектом, что при-, водит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и вы­свобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМК-миметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксио-литической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в течение 1—2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное, противо-судорожное и мышечно-расслабляющее действие. По имеющимся данным, у буспирона мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.

Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо, но большая часть инак-тивируется в печени (биодоступность соответствует примерно 4%). В значитель­ной степени (95%) буспирон связывается с белками плазмы. Снижение содержа­ния буспирона в плазме крови на 50% происходит в течение 4—8 ч. Интенсивно метаболизируется в печени (более 90%); выделяются метаболиты почками.

Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.

К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся как по химическому строению, так и по механизму действия.

Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана ами-зил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седатив­ное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепто­ров ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медлен­ные колебания.

Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.

Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (ме­нее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.

Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой.

Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (су­хость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.

К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидро­хлорид) и ряд других препаратов.

Анксиолитические свойства обнаружены и у Р-адреноблокаторов.

Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозо-подобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хи­рургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензо­диазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбула-торно не следует.

Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действу­ющих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возмож­

Глава 11 -> Психотропные средства о 251

Препараты

11.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты вале­рианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим эффектом.

Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бро­мид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функ­ционального состояния. В эксперименте показано, что для получения одинако­вого эффекта животным со слабым типом нервной системы необходимы мень­шие дозы, чем при сильном ее типе. Такая же зависимость наблюдается и у людей. Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды об­ладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по ак­тивности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.

Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорошо. Распределяют­ся в организме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Вы­деляются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содер­жания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более. Помимо почек, выведение бромидов осуществляется также кишечником, потовыми и молочными железами.

Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессон­нице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в слу­чае неэффективности основных препаратов или в качестве одного из компонен­тов при комбинированном лечении).

В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это обшей за­торможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых обо­лочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.

ности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серото­ниновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.

252: ФАРМАКОЛОГИЯ ■> Частная фармакология

Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и ускоре­нии выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повысить путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также мочегонных средств (салуретиков).

Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валериа­ны (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis), которые содержат эфирное масло (эфир бор-неола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органичес­кие кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.

Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (на­стой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leonurus quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфир­ное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к приме­нению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.

Препараты

11.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Date: 2015-07-01; view: 393; Нарушение авторских прав