Никотинамид- 10 page

• средства, применяемые при острой дыхательной недостаточности.

13.1. СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ

По основной направленности действия стимуляторы дыхания подразделяют­ся на следующие группы (рис. 13.1):

1. Средства, непосредственно активирующие центр дыхания, — бемегрид, ко­феин, этимизол.

2. Средства, стимулирующие дыхание рефлекторно, — цититон, лобелина гид­рохлорид.

3. Средства смешанного типа действия (1+2) — кордиамин, углекислота.

К средствам, оказывающим прямое возбуждающее влияние на центр дыхания, относятся психостимулирующее средство и аналептик кофеин (см. главу 11; 11.6), аналептик бемегрид (см. главу 12) и препарат этимизол¹. Пос­ледний занимает особое положение среди центрально действующих стимулято­ров дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры продолговатого мозга. Однако от типичных аналептиков этимизол отличается угнетающим влиянием на кору головного мозга, поэтому в практической меди­цине его используют не только как стимулятор дыхания, но также в психиатрии в качестве успокаивающего средства при состояниях тревоги. Вводят препарат внутрь и парентерально.

Рефлекторно действующими стимуляторами дыхания являются н-хо-линомиметики цититон и лобелина гидрохлорид (см. главу 3; 3.4). Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают н-холинорецепторы синока-ротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг, и повышают активность дыхательного центра. Указанные н-холиномиметики дей­ствуют кратковременно (в течение нескольких минут). Вводить их следует только внутривенно.

У средств смешанного типа действия центральный эффект дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. К таким пре­паратам относятся аналептик кордиамин (см. главу 12) и углекислота. Как известно, последняя является физиологическим стимулятором дыхания.

В медицинской практике применяют сочетание 5—7% С0₂ и 93—95% 0₂. Та­кая смесь получила название карбоген. При ингаляции карбогена здоровым

Глава 13 > Лекарственные средства, влияющие на функции..

Химические структуры некоторых средств, влияющих на функции оргвнов дыхания

Бронхолитичаские средства

Стимулятор дыхания¹ ^ чМН—СН₃

NH—СН₃

С₂Н_В

Этимизол

НО—^ \-СН—CH₂-N-i.

НОСН₂

ОН

Сальбутамол

СН₃ I

сн₃

^НзС_~||1—V^й ^^h2—^NH2

СНз—NH₂

СН-,

Эуфиллин

Противокашлевые средства

N—СН₃ ■ H₃P0₄- I^HjO

i₃ ОН

Кодеина фосфат

N-СН₃ -НС1-2Н,0

о-

-СН₂—СН₂—ГГ N

ОС₂Н₅ ОН

Этилморфина гидрохлорид

-СН₂—СН • HCI

ГЛ

Либексин

'См. структуры кофеина в гл. 11.6, а лобелина и цитизина в разделе 3.4.1.

человеком объем дыхания увеличивается в 5—8 раз. Возбуждение дыхания про­исходит главным образом благодаря снижению в центре дыхания уровня рН и накоплению ионов Н*. Считают, что ионы водорода стимулируют клетки дыха­тельного центра не непосредственно, а через специальные хеморецепторные образования, расположенные в продолговатом мозге вблизи центра дыхания. Определенное значение в действии С0₂на дыхание имеют и рефлексы с сино-каротидной зоны. Стимулирующее действие С0₂на дыхание развивается в те­чение первых 5—6 мин. При этом улучшается и общее кровообращение. Имеют­ся данные о том, что С0₂ увеличивает мозговой кровоток.

Применяют стимуляторы дыхания при легких отравлениях опиоидными аналь­гетиками, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, для восстановления

264 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Продолговатый мозг

Стимуляторы дыхания центрального действия (аналептики

Каротид-ный синус Qfff

Стимуляторы дыхания рефлекторного действия (н-холино-миметики)

Противокашлевые средства центрального действия

Противокашлевые средства периферического действия

Отхаркивающие средства прямого действи,.

Отхаркивающие средства рефлекторного действия

афферентные волокна холинергические волокна

Рис. 13.1. Основная направленность действия веществ, влияющих на функции органов дыхания.

необходимого уровня легочной вентиляции в посленаркозном периоде и т.д. В це­лом стимуляторы дыхания используют редко. При гипоксических состояниях обыч­но предпочитают прибегать к вспомогательному или искусственному дыханию.

13.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Выделяют две группы противокашлевых средств (см. рис. 13.1).

1. Средства центрального действия.

А. Опиоидные (наркотические) препараты: кодеин, этилморфина гидрохлорид. Б. Неопиоидные (ненаркотические) препараты: глауцина гидрохлорид, тусупрекс.

2. Средства периферического действия: либексин.

Наиболее широкое распространение в практической медицине получили пре­параты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлево-го рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. К этой группе относятся хорошо известный кодеин, а также этилморфина гидрохлорид.

Глава 13 Лекарственные средства, влияющие на функции... 265

¹ От греч. kodeia — маковая головка.

² Этилморфина гидрохлорид оказывает также раздражающее действие, которое сменяется анес­тезией. Благодаря этим эффектам он иногда применяется в офтальмологии при лечении кератита и ряда других заболеваний глаз.

³ Кроме того, при некоторых видах хронического кашля положительный эффект могут давать препараты седативного действия.

Кодеин¹ (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда (группа морфина; см. главу 8; 8.1). Относится к агонистам опиоидных рецепто­ров. Обладает выраженной противокашлевой активностью. Кроме того, он оказы­вает слабое болеутоляющее действие. В терапевтических дозах кодеин не угнетает дыхательный центр или это влияние выражено в незначительной степени. При си­стематическом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запор. Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в некоторых случаях лекарственной зависимости (психической и физической).

В качестве препаратов выпускают кодеин (основание) и кодеина фосфат. Кро­ме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: микстуры Бехтерева (содержит настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин с отхаркивающими средствами — натрия гидрокарбонатом и терпингидратом) и др.

К этой группе веществ относится также этилморфина гидрохлорид (дио­нин), получаемый синтетическим путем из морфина. Является агонистом опио­идных рецепторов. По влиянию на кашлевой центр этилморфина гидрохлорид ана­логичен кодеину, но несколько более активен².

Сильным противокашлевым эффектом обладают опиоидные анальгетики (морфина гидрохлорид и др.). Однако они вызывают угнетение центра дыхания. Кроме того, эти препараты более опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их можно использовать лишь эпизодически при неэффек­тивности кодеина и других противокашлевых веществ.

Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не вызывающих лекарственной зависимости. Их называют неопиоидными (ненарко­тическими) противокашлевыми средствами. К ним относятся глауцина гидро­хлорид (глаувент), окселадина цитрат (тусупрекс). Глауцин является алкалои­дом растительного происхождения, тусупрекс получен синтетическим путем. Пе­реносятся препараты хорошо. Глауцин может вызывать головокружение, тошноту.

К противокашлевым средствам периферического действия относится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхо-литическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к либексину не развивается. Таким образом, и либексин относится к неопиоидным (ненаркотическим) противокашлевым средствам.

При сухости слизистой оболочки бронхов, вязком и густом секрете бронхиаль­ных желез уменьшить кашель можно путем увеличения секреции желез слизистой оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назначают от­харкивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щелочных жидкостей³.

13.3. ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхарки­вающих средств (см. рис. 13.1): 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.

266 ФАРМАКОЛОГИЯ -v Частная фармакология

Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопси­са (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды (а в термопсисе и са­понины) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем об­легчается.

В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако для этих целей они не используются.

К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжи­жающие секрет (муколитические¹ средства).

Активным муколитическим средством является ацетилцистеин (бронхоли-зин, мукосольвин). Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгид-рильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и уве­личение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ин-галяционно, иногда парентерально. Созданы также пролонгированные препараты для приема внутрь (АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦЦ-лонг). Из кишечника ацетилцис­теин всасывается полностью, но биодоступность у него низкая (примерно 10%), так как большая часть препарата метаболизируется в печени при первом прохож­дении через нее. Сходным по строению и действию препаратом является карбо-цистеин (бронхокод, мукодин).

К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол (амбробене) и бромгексин, имеющие сходное химическое стро­ение. Муколитическое действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению. Считают также, что фармакотерапевтический эффект обоих препаратов свя­зан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта), образующегося в альвеолярных клетках. При этом нормализу­ется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мок­роты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение мокроты из бронхов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10—12 ч. Вводят препараты внутрь. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, рвота, аллерги­ческие реакции.

К этой группе относятся также препараты протеолитических ферментов -трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический, дезоксири-бонуклеаза (ДНКаза). Препарат рекомбинантной сх-ДНКазы выпускается под названием пульмозим. Применяется в качестве муколитика при муковисцидо-зе. Вводят ингаляционно. Применяют также препараты, оказывающие прямое дей­ствие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, на­пример калия йодид.

Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назна­чают внутрь и ингаляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического, химотрипсина кристаллического, ДНКазы — ингаляционно (в аэрозоле).

К отхаркивающим средствам относятся и препараты корня алтея, корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат.

Глава 13 ■"■ Лекарственные средства, влияющие на функции... -с- 267 13.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХОСПАЗМАХ

В обычных условиях тонус мышц бронхов поддерживается за счет холинерги­ческих нервов, возбуждение которых приводит к бронхоспастическому эффекту. Симпатическая иннервация бронхов отсутствует. Однако в бронхах имеются не-иннервируемые В₂-адренореиепторы, на которые действует циркулирующий ад­реналин и вводимые извне адренотропные вещества. Стимуляция В₂-адреноре-цепторов сопровождается бронходилатирующим эффектом.

В процессе развития бронхоспастических состояний, и в том числе бронхи­альной астмы, возникает гиперреактивность бронхов к действию разнообразных стимулов, провоцирующих бронхоспазм. К их числу относятся аллергены, ин­фекция, химические вещества, вдыхание холодного воздуха, стресс и др.

В формировании воспалительной реакции, лежащей в основе гиперреактив­ности бронхов, большую роль играют так называемые медиаторы воспаления. Они образуются в клетках эпителия бронхов, в тучных клетках, макрофагах альвеол, в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах. Тучные клетки легких обычно содер­жат гистамин, аденозин, хемотаксические факторы для нейтрофилов и эози-нофилов. Воспалительный процесс индуцирует продукцию многих других меди­аторов воспаления — лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана, фактора, ак­тивирующего тромбоциты (ФАТ). Эти вещества оказывают бронхоспастическое действие, вызывают отек слизистой оболочки бронхов, повышают проницаемость сосудов, способствуют инфильтрации слизистой оболочки лейкоцитами, вызы­вают гиперсекрецию слизи. Все это отягощает течение бронхоспазмов. Поэтому тактика их лечения заключается не только в устранении действия провоцирую­щих стимулов (если они известны) и в бронхолитической терапии, но и в по­давлении воспалительного процесса. Исходя из имеющихся данных, препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы и других бронхоспастических со­стояний, можно представить в виде следующих групп.

I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики).

1. Вещества, стимулирующие В₂-адренорецепторы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид).

2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид).

3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин).

II. Средства, обладающие противовоспалительной и бронхолитической актив­ностью.

1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексамета-зон, триамцинолон, беклометазон).

2. Противоаллергические средства (кромолин-натрий, кетотифен).

3. Средства, влияющие на систему лейкотриенов.

А. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы) (зилеутон).

Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст).

Из группы бронхолитиков большой интерес представляют вещества, стиму­лирующие В₂-адренорецепторы' (см. главу 4; 4.2; рис. 13.2).

В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, воз­буждающие преимущественно В₂-адренорецепторы, — сальбутамол (вентолин, сальбен, сальгим, сальтос), фенотерол (беротек Н). Они в значительно мень­шей степени вызывают тахикардию, чем В-адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно.

¹ Считается, что р,-адренорецепторы гладких мышц (в том числе бронхиол) не имеют иннервации.

268 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

миотропного действия

^■w — р₂-адренорецелтор

ф-(— холинергический нейрон

^^jW — м-холинорецептор Рис. 13.2. Основная направленность действия бронхолитических средств.

Р₂-Адреномиметики являются быстродействующими бронходилататорами. Кроме того, они способствуют отделению мокроты.

За последние годы созданы длительно действующие Р₂-адреномиметики сал-метерол (серевент)¹, формотерол (форадил) и др. Так, при ингаляции салмете-рола бронхорасширяющий эффект сохраняется около 12 ч, тогда как для сальбу-тамола он ограничивается 4—6 ч. Для лечения бронхиальной астмы предложен препарат, включающий салметерол и глюкокортикоид с преимущественно мест­ным действием флутиказона пропионат (фликсотид). Такой комбинирован­

¹ Выпускается в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством.

Глава 13 -;■ Лекарственные средства, влияюшие на функции... > 269

¹ При подкожном и внутримышечном введении адреналин местно вызывает спазм сосудов, по­этому всасывание его замедляется (легкий массаж области введения препарата ускоряет абсорбцию).

² Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А или SRS-A) включает лейкотриены ЛТС₄, J1TD, и ЛТЕ„ (см. главу 25 и схему 17.1).

ный препарат называется серетид мультидиск. В данном случае бронхорасши-ряющий эффект салметерола сочетается с противовоспалительным действием флутиказона, что весьма целесообразно для эффективного лечения бронхиаль­ной астмы. Вводится препарат с помощью порошкового ингалятора.

Р₂-Адреномиметики могут вызывать тремор, тахикардию, беспокойство, арит­мию и другие побочные эффекты.

Одним из препаратов этой группы является также изадрин (изопреналина гид­рохлорид), который стимулирует Р,- и Р₂-адренорецепторы. Он используется для устранения бронхоспазмов. Назначают его для этой цели в растворах ингаляци-онно. В связи с влиянием на р-адренорецепторы сердца изадрин может вызывать учащение и усиление сердечных сокращений. Артериальное давление при таком применении изадрина практически не изменяется.

Несколько более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхов обла­дает р-адреномиметик орципреналина сульфат (алупент). По бронхолитичес-кой эффективности он аналогичен изадрину, но действует более продолжитель­но. Влияет на Р₂- и р-адренорецепторы. Вводят орципреналин парентерально, внутрь и ингаляционно в виде аэрозолей.

При бронхосиазмах нередко используют адреналин, влияющий на а- и р (Р₁ и Р₂)-адренорецепторы. При подкожном введении он быстро купирует¹ спазм бронхов разной этиологии, а также уменьшает отек слизистой оболочки. Действует непродолжительно. Из побочных эффектов возможны повышение артериально­го давления, тахикардия, увеличение минутного объема сердца.

В качестве бронхолитика иногда используют симпатомиметик эфедрин (а- и Р-адреномиметик непрямого действия). По активности он уступает адреналину, но действует продолжительнее. Применяется обычное профилактической целью. Из побочных эффектов, помимо отмеченных для адреналина, наблюдается воз­буждение ЦНС. Если оно выражено в значительной степени, его можно умень­шить применением седативных или снотворных веществ. Следует учитывать, что к эфедрину развивается лекарственная зависимость.

Таким образом, один из путей устранения бронхоспазма заключается в акти­вации Р₂-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с Р₂-адреномиме-тической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии² и др.) (рис. 13.3).

Может быть использован и другой принцип. Бронхолитическими свойствами обладают вещества, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов, осо­бенно м-холиноблокаторы (см. главу 3; 3.3; рис. 13.4). При этом происходит также снижение высвобождения из тучных клеток спазмогенных веществ. По ак­тивности при бронхиальной астме м-холиноблокаторы уступают адреномимети-кам. Из этой группы препаратов применяют (особенно при бронхоспазмах неал­лергической природы, связанных с повышенным тонусом холинергической иннервации) атропина сульфат, платифиллин, метацин и ипратропия

270 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы

Рис. 13.3. Схема бронхолитического действия адреномиметиков и холиноблокирующих средств.

МРС-А - медленно реагирующая субстанция анафилаксии (состоит из лейкотриенов); (-) -повышение концентрации.

Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетающее действие.

Раздражающие стимулы

М, - М₃ — подтипы м-холинорецепторов (+) — стимулирующий эффект (-) — угнетающий эффект

Рис. 13.4. Локализация м-холинорецепторов в дыхательных путях.

Глава 13 v Лекарственные средства, влияющие на функции... -> 271

бромид, являющиеся неизбирательными блокаторами м-холинорецепторов. Недостатками препаратов этой группы являются снижение ими секреции брон­хиальных, слюнных и других желез, тахикардия, нарушение аккомодации (менее выражено при применении метацина и ипратропия).

Выраженный эффект наблюдается при ингаляции ипратропия (атровент). Действие этого препарата наступает медленнее, чем у В-адреномиметиков; сохра­няется около 6 ч. В ЦНС он не проникает (так как является четвертичным аммо­ниевым соединением).

Ипратропий выпускается также в комбинации с фенотеролом (такой препарат называется беродуал Н).

К бронхолитикам из группы четвертичных аммониевых соединений, помимо метацина и ипратропия, относится также новый препарат тиотропий (табл. 13.1).

Таблица 13.1. М-холинорецепторы в дыхательных путях

¹ В стенках альвеол обнаружены М₄-холинорецепторЫ. Функция их неизвестна.

² Кроме того, оказывает миотропное спазмолитическое и ганглиоблокируюшее действие.

³ Блокирует М,-холинорецепторы в 2,5 раза более продолжительно, чем М-холинорецепторы.

272. ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная фармакология

¹ К длительно действующим препаратам теофиллина относятся таблетки «Теобиолонг», тео-дур, теотард, дурофиллинретард и др.

Действует он в основном на м₃- и м-холинорецепторы, но более стойко и дли­тельно связывается с первыми. Поэтому нередко этот препарат относят к пре­имущественным блокаторам м₃-холинорецепторов. Он активнее ипратропия и действует более продолжительно. Однако скорость развития эффекта выше у ипратропия. Максимальный эффект тиотропия развивается через 1,5—2 ч. На­значают тиотропий I раз в сутки ингаляционно (в виде порошка в специальных ингаляторах). Основной побочный эффект — сухость слизистой оболочки ро­товой полости.

Расширение бронхов достигается, помимо их иннервации, применением препаратов, действующих непосредственно на гладкие мышцы бронхиол. Из миотропных спазмолитиков для бронхолитическогодействия используют пре­параты теофиллина¹, включая эуфиллин (аминофиллин). Последний представ­ляет собой смесь теофиллина (1,3-диметилксантин) с 1,2-этилендиамином.

Отмечено, что в больших концентрациях теофиллин ингибирует фосфодиэс-теразу и благодаря этому повышает содержание цАМФ. Как и в случае действия В₂-адреномиметиков, последнее сопровождается уменьшением внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслаблением мышц бронхов. Одно время это считали причиной бронхолитического действия теофиллина. Однако в дальней­шем выяснилось, что теофиллин угнетает фосфодиэстеразу в концентрациях, зна­чительно превышающих терапевтические. Было высказано предположение, что в диапазоне терапевтических концентраций бронхолитическое действие теофил­лина связано с блоком аденозиновых рецепторов бронхиол. Ряду авторов удалось также показать, что теофиллин препятствует высвобождению гистамина из туч­ных клеток, вызываемому аденозином. Однако и эта гипотеза подвергается со­мнению, так как было синтезировано близкое к теофиллину соединение (3-про-пилксантин), которое обладает выраженной бронхолитической активностью и не блокирует аденозиновые рецепторы бронхиол.

Теофиллин снижает также давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках и, очевидно, в головном мозге (при сужении сосудов). Обладает умеренным диуретическим эффектом. Стимулирует деятельность мио­карда; потребность сердца в кислороде при этом возрастает. Оказывает возбуж­дающее влияние на ЦНС.

За последние годы теофиллин, особенно в виде длительно действующих препаратов (продолжительностью 8, 12 и 24 ч), стали широко применять для про­филактики бронхоспазмов. По эффективности препараты теофиллина сопоста­вимы с В-адреномиметиками. Однако следует учитывать небольшую терапевти­ческую широту теофиллина. Показано, что токсические концентрации вещества в крови превышают терапевтические всего в 2—4 раза. Поэтому дозировать пре­параты следует с осторожностью. В идеале желательно подбирать оптимальную дозу, сопоставляя концентрацию вещества в крови и выраженность эффекта. При длительном применении целесообразно периодически определять концентрацию теофиллина в плазме крови, тем более что скорость абсорбции и t_l/2 варьируют в довольно широких пределах.

Теофиллин почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Мета-болизируется в печени. Выводится почками. Следует учитывать, что теофиллин проходит через плаценту и выделяется с молоком кормящей матери.

Глава 13 > Лекарственные средства, влияющие на функции... <> 273

¹ Выпускается также в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством (бекотид, беко-диск. беклофорте).

^! Флутиказона пропионат (фликсотид) выпускается также в виде порошка в ингаляторе с до­зирующим устройством.

' Выпускается в виде препарата бенакорт (сухой порошок для ингаляций).

Применяют препараты теофиллина внутрь, ректально и внутривенно. При назначении внутрь они могут вызывать диспепсические явления. Раздражающее действие наблюдается и при введении эуфиллина в прямую кишку. Побочные эффекты довольно разнообразны и возникают относительно часто. Возможны головная боль, головокружение, тошнота, рвота, задержка мочеотделения, арит­мия, возбуждение, бессонница, в токсических дозах — судороги.

При бронхиальной астме и других бронхоспазмах аллергической природы, помимо истинных бронхолитиков, широко применяют противовоспалительные и противоаллергические средства (см. главу 25). К таким препаратам относятся глю-кокортикоиды. Показано, что они стабилизируют мембраны тучных клеток и их гранул, сенсибилизируют Р₂-адренорецепторы и оказывают некоторое прямое бронхолитическое действие. Важное (если не основное) значение имеет наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной и иммунодепрес-сивной активности, что весьма благоприятно сказывается на течении бронхиаль­ной астмы.

Глюкокортикоиды применяют в виде аэрозолей (беклометазона дипропионат¹, флутиказона пропионат², будесонид³) и внутрь для системного действия (декса-метазон, триамцинолон и др.). Последние два препарата можно использовать и ингаляционно. При необходимости внутривенно вводят гидрокортизон. При при­менении аэрозолей глюкокортикоидов возможны развитие кандидамикоза рото­вой полости и глотки, кашель.