Цитокины

· Цитокины — это как бы «эсперанто» в межклеточном общении. Одноимённые цитокины продуцируются клетками разной тканевой дифференцировки. И Рц для одноимённых цитокинов экспрессированы на клетках различной тканевой дифференцировки. Таким образом, клетки разных тканей «говорят» друг с другом и «могут быть услышаны» друг другом. Именно посредством цитокинов в первую очередь система лимфоцитарного иммунитета сращена с другими биологическими системами резистентности к инфекциям и со всем организмом в целом. Хотя в целостной интеграции участвуют, очевидно, и нервная и эндокринная системы.

· Цитокины в подавляющем большинстве случаев — это близкодействующие медиаторы локальных взаимодействий клеток в очагах тех или иных процессов в тканях, даже пары клеток, т.е. типичное место работы цитокина — межклеточный синапс. В зависимости от известных параметров иррадиации эффектов цитокинов выделяют аутокринные эффекты (на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (на рядом расположенные клетки). Есть и эндокринные эффекты, т.е. дистантные, их ещё называют системными, так как при этом цитокин достигает клетки–мишени, циркулируя с кровью. Но эндокринные эффекты выявлены только для 4 цитокинов (TNF–a, ИЛ–1, ИЛ–6, M–CSF) и не у здоровых организмов, а при тяжёлой системной патологии типа септического шока. У здоровых людей в крови удаётся обнаружить только два цитокина — ТФРb и M–CSF. Имеет ли это нормальное физиологическое значение и если да, то какое, неизвестно.

· Цитокины не депонируются в клетках, а синтезируются импульсно, «по запросу», начиная с транскрипции мРНК цитокина с соответствующего гена. Единственное известное исключение — депонирование небольших количеств TNF–a в гранулах тучных клеток. Но TNF–a «претендует» быть исключением и в других отношениях. Возможно ещё ИЛ–1 депонируется в некоторых количествах в кератиноцитах.

· Матричная РНК цитокинов короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой: они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию и недолго.

· Для цитокинов характерна каскадность действия или «сеть» (network): воздействие одного цитокина на клетку вызывает выработку этой клеткой других или того же цитокина(ов). При этом в клетке–продуценте работают, очевидно, биологические часы: в начальный период процесса клетка самостимулируется на продукцию активационных цитокинов, через несколько часов или суток та же клетка переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует тормозные Рц либо Рц для апоптозных сигналов.

Наиболее изученной в настоящее время системой действия конкретного цитокина является система ИЛ–1. Природный ИЛ–1 имеет два варианта — агониста — ИЛ–1a и ИЛ–1b. Существует специальный фермент — конвертаза интерлейкина–1 — ICE (этот фермент оказался каспазой–1). Кроме этого, есть молекулярный антагонист — ингибитор ИЛ–1 (ИЛ–1Ra) — конкурент за Рц, причём в трёх изоформах (значение каждой неясно). Существуют и три варианта Рц для ИЛ–1 — типы I, II и III. Причём если Рц типов I и III проводят активационные сигналы в клетку, то Рц типа II — «тупиковая ловушка», не проводящая активационный сигнал, т.е. это ещё один внутрисистемный механизм негативной регуляции. Данный Рц типа II экспрессируется на клеточной мембране и секретируется в тканевую жидкость.

· Для действия цитокинов характерно свойство избыточности, «многословия», «чрезмерности». Данное понятие объединяет плейотропность влияния каждого единичного цитокина и взаимозаменяемость действия разных цитокинов. Это означает, что внешне одинаковые биологические эффекты могут вызывать разные цитокины, а каждый один цитокин индуцирует и в одной клетке, и тем более в разных различные биологические эффекты. Такая природная закономерность ещё более усложняет фармакологическое использование препаратов цитокинов.

Прежде чем описывать биологические свойства конкретных цитокинов, следует уточнить понятие биологического эффекта цитокина. Один и тот же цитокин может вызывать самые разные, вплоть до противоположных, эффекты в разных клетках. Вот в этом случае и надо понимать, что понятие биологического эффекта относится не к цитокину. Цитокин для клетки–мишени — это только и всего лишь внешний лиганд для её Рц. Что произойдет с клеткой после связывания этого лиганда с Рц (а это и есть биологический эффект), зависит от внутренней программы дифференцировки клетки–мишени. В дальнейшем мы тоже будем употреблять выражения типа «интерферон–g активирует макрофаги», чтобы говорить короче, но это надо понимать правильно: для конкретной системы отношений «макрофаг, имеющий Рц для интерферона–g и внеклеточного интерферона–g», известно, что наступающее биологическое последствие связи ИФН–g с Рц для ИФН–g заключается в существенной активизации внутриклеточной биохимической машины макрофага, индукции определённых ферментов и т.д.

Учитывая сказанное, рассмотрим основные функциональные группы цитокинов. По функциональному предназначению с известной долей относительности выделяют 5 групп цитокинов: (1) гематопоэтические; (2) цитокины доиммунного воспаления; (3) цитокины–организаторы лимфоцитарного иммунного ответа; (4) цитокины–медиаторы иммунного воспаления; (5) противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины.

1. Гематопоэтические цитокины — регуляторы пролиферации и дифференцировки всех клеток кроветворной системы. К ним относят колониестимулирующие факторы — CSF (colony–stimulation factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клетки–предшественницы (GM–CSF), для предшественника моноцитов (M–CSF), для предшественника гранулоцитов (G–CSF); эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ–3 (мульти–CSF), ИЛ–5 (CSF для эозинофилов), ИЛ–7 (CSF для лимфоцитов), стволовоклеточный фактор — SCF (его второе название «c–kit–лиганд» — фактор роста предшественников тучных клеток). К гемопоэтинам относят и ИЛ–1 под вторым названием — гемопоэтин–1, так как он поддерживает рост самых ранних клеток — предшественников кроветворения.

Негативные регуляторы гемопоэза — фактор некроза опухоли TNFa и трансформирующий фактор роста ТФРb. Хемокин MIP–a ингибирует ранние клетки–предшественницы гемопоэза.

2. Цитокины доиммунного воспаления делят на две подгруппы.

à Первичные провоспалительные цитокины — «трио» ИЛ–1, TNFa, ИЛ–6. Они чрезвычайно плейотропны и активируют ткани вокруг себя. Их продуцируют главным образом макрофаги и лимфоидные дендритные клетки покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ–1 и TNFa действуют преимущественно локально (если нет септического заражения крови), ИЛ–6 индуцирует биосинтез белков острой фазы в печени;

à Вторичные воспалительные цитокины — хемокины — большая группа (более 50) малых по размерам белков, вызывающих и обеспечивающих передвижение лейкоцитов и лимфоцитов в тканях (табл. 7.6). Кроме того, большинство хемокинов поддерживает ангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани (регенерацию). Считают, что при соответствующих условиях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины.

Таблица 7.6. Номенклатура хемокинов человека (Конференция по хемокинам, Кистоун, Колорадо, 18–23 января 1999 г.)

Примечания. SCY — small inducible cytokine (A#,B#) (малый индуцибельный цитокин); MIP — macrophage inflammatory protein (провоспалительный белок макрофагов); MCAF — monocyte chemotactic and activating factor (фактор хемотаксиса и активации моноцитов); MCP — monocyte chemotactic protein (белок хемотаксиса моноцитов); NCC — new CC chemokine; Lkn — leukotactin; TARC — thymus and activation–regulated chemokine; PARC — pulmonary and activation–regulated chemokine (лёгочный, регулируемый активацией хемокин); AMAC — alternative macrophage activation–associated CC chemokine (другой CC–хемокин активированных макрофагов); DCCK — dendritic cell chemokine (хемокин дендритных клеток); LARC — liver and activation–regulated chemokine (печёночный, регулируемый активацией хемокин); exodus — «Исход» (массовая эмиграция); согласно Ветхому Завету, массовая эмиграция евреев из Египта; SLC — secondary lymphoid tissue chemokine (хемокин вторичных лимфоидных органов); MDC — macrophage–derived chemokine (происходящий из макрофагов хемокин); MPIF — myeloid progenitor inhibitory factor (миелоидных предшественников ингибирующий фактор); eotaxin — назван в связи с накоплением эозинофилов под влиянием этого хемокина; TECK — thymus–expressed chemokine (экспрессируемый в вилочковой железе хемокин); CTACK — cutaneous T cell–attracting chemokine (привлекающий T–лимфоциты кожи хемокин); MGSA — melanoma growth stimulatory activity, alpha (стимулирующий рост меланомы фактор альфа); GRO (от growth) — стимулирующий рост; PF4 — platelet factor 4 (тромбоцитарный фактор 4); GCP — granulocyte–chemoattractant protein (хемотактический белок для гранулоцитов); NAP — neutrophil–activating peptide (активирующий нейтрофилы пептид); MDNCF — monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (происходящий из моноцитов хемокин для нейтрофильных лейкоцитов); IP–10 — interferon–gamma–inducible protein 10 (индуцируемый ИНФ–g белок 10); Mig (Humig) — (human) monokine induced by gamma interferon (индуцируемый ИНФ–g монокин); SDF — stromal cell–derived factor (происходящий из клеток стромы фактор);

3. Цитокины — организаторы лимфоцитарного иммунного ответа — цитокины, регулирующие пролиферацию и дифференцировку T– и B–лимфоцитов и NK в периферических лимфоидных органах и тканях. Такие цитокины продуцируют в первую очередь активированные профессиональные АПК (дендритные клетки и макрофаги) и затем сами лимфоциты. К этой группе относят ИЛ–2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ–4, 12 и 15, ИФН–g.

4. Цитокины — медиаторы иммунного воспаления — цитокины, продуцируемые иммунными T–лимфоцитами и направленные на активацию лейкоцитов общевоспалительного назначения: ИФН–g (активатор макрофагов и NK), ИЛ–5 (индуктор и активатор эозинофилов); лимфотоксины (активатор нейтрофилов), лимфотоксин–a (обеспечивает образование воспалительных гранулем in vivo).

5. Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины — ИЛ–10 (продуцируется макрофагами и ингибирует макрофаги) и ТФР–b (продуцируется иммунными CD4⁺ T–лимфоцитами и ингибирует дальнейшую пролиферацию лимфоцитов). Кроме них цитокины, оказывающие ингибирующее действие на макрофаги, также в конкретных процессах проявляют себя как противовоспалительные — интерлейкины 4 и 13.

Существует классификация цитокинов по структурному принципу. Она проста по форме, трудно применима по смыслу, но несёт в себе конкретную морфологическую информацию (табл. 7.7).

Таблица 7.7. Структурная классификация цитокинов

Приведём данные о биологических эффектах в разных клетках–мишенях наиболее охарактеризованных цитокинов T–лимфоцитов (табл. 7.8).

Таблица 7.8. Биологические эффекты цитокинов T–лимфоцитов в моделях на мышах