I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов 5 page

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного трак­та неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90-95%) и дигоксин (50-80%), хорошо — целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2—5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищевари­тельном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целе­сообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигитоксин, дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким обра­зом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется вы­сокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (на­пример, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происхо­дить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорби­руются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хроничес­кой сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердеч­ных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях свя­зана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуж­дения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).

Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицве­та) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда — внут­римышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций — раздражения на месте введения, боли, абсцессов.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются непол­ный предсердие-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфек­ционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликози­ды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность ми­окарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возмож­ность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).

Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной спо­собностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают раз­нообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений — мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цвето­вого), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцина­ции), головная боль, кожные высыпания.

Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений фун­кций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того что сердечные гликозиды вы­зывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано приме­нение препаратов калия (калия хлорид и др.). Вводят их внутрь или внутривен­но в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупрежде­ния токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сер­дечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам». Следует учитывать, что ве­щества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксического действия сер­дечных гликозидов.

При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом бло­ке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.

Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.

Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижаю­щие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Nа₂ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.

Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отрав­лении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непро­должителен, поэтому применяют ее редко.

14.1.2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ

Стимулирующим влиянием на сердце обладают также адреномиметики, дофамин, метилксантины, глюкагон. Однако они вызывают многие нежелатель­ные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотонических. По механизму действия эти вещества могут быть представлены следую­щим образом.

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ

1. Средства, стимулирующие β₁-адренорецепторы
Дофамин

Добутамин

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы

Амринон

Милринон

Из указанных групп веществ наибольший интерес для стимуляции сердечной деятельности представляют дофамин и его производное добутамин.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адренорецепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β₁-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повы­шение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует добутамин, являющийся β₁-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. При­меняют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его деком­пенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на со­здание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кро­вообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Одним из таких препаратов является амринон (производное биспиперидина). Он повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. Потребность сердца в кислороде он не увеличивает, на ритм сердечной деятельности и арте­риальное давление в терапевтических дозах существенно не влияет. По меха­низму положительного инотропного действия отличается от сердечных гликозидов и катехоламинов, что, как считают, связано с повышением содержания свободных ионов кальция и цАМФ в клетках миокарда. Применяют амринон при сердечной недостаточности, не поддающейся обычной терапии сердечны­ми гликозидами. Вводят его внутривенно и внутрь. При энтеральном введении действует 4-7 ч. Однако амринон довольно часто вызывает побочные эффекты (тромбоцитопению, тошноту, рвоту, желтуху, гипотензию и др.), что ограничива­ет возможности его применения. Аналогичным по структуре и действию явля­ется препарат милринон. Он активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению.

14.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ (ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Ритмическая активность миокарда зависит от состояния водителей ритма и проводящей системы сердца, от биохимизма миокарда, его кровоснабжения и других кардиальных факторов. Значительную роль играют также нейрогенные и гуморальные экстракардиальные влияния. Нарушения в отдельных звеньях этой сложной системы могут вызывать патологические изменения сердечного ритма.

Причины сердечных аритмий весьма разнообразны. Они могут быть связаны с ишемией миокарда, пороками сердца, электролитными нарушениями, измене­ниями кислотно-основного состояния, интоксикацией химическими вещества­ми, нарушением иннервации сердца, эндокринными и инфекционными заболе­ваниями и др.

Нарушения ритма сердечных сокращений обусловлены изменениями автоматиз­ма и(или) проводимости проводящей системы и мышечных клеток сердца (рис. 14.3).

Патологические изменения автоматизма проявляются нарушением генера­ции импульсов в физиологическом водителе ритма (основным является синусно-предсердный, или синоатриальный, узел) либо возникновением эктопических во­дителей ритма. Электрофизиологически появление эктопических водителей ритма и увеличение частоты разрядов могут быть связаны с увеличением скорости диастолической деполяризации (рис. 14.4), снижением потенциала покоя мембра­ны (максимального диастолического потенциала; потенциал становится менее электроотрицательным) и снижением порога потенциала действия (порог стано­вится более электроотрицательным). Указанные изменения способствуют разви­тию аритмий.

Нарушения проводимости проявляются в разных степенях блока проведе­ния по проводящей системе сердца. О проводимости судят по скорости нараста­ния амплитуды потенциала действия (фаза 0). При снижении проводимости ско­рость систолической деполяризации — фазы 0 (V_max) — уменьшается (максимальное значение потенциала действия достигается более медленно). На ЭКГ нарушение проводимости в предсердно-желудочковом (атриовентрикулярном) узле проявля­ется увеличением интервала Р-R, а внутрижелудочковой — длительности QRST. Функциональный блок проведения может быть односторонним (рис. 14.5). В этом случае аритмии развиваются по механизму «повторного входа» (или «возврата возбуждения»). Таким путем могут возникать аритмии и в предсердиях, и в желудочках. Для развития аритмий важное значение имеет величина эффективного реф­рактерного периода. При его уменьшении возможность экстрасистол и про­ведения более частых стимулов повышается. Это часто сопровождается укороче нием фазы реполяризации (фазы 2 и 3) и соответственно длительности потенци­ала действия. На ЭКГ наблюдается уменьшение интервала Q-Т.

Следует, однако, учитывать, что нарушения ритма сердечных сокращений мо­гут быть связаны с изменением не только функционального состояния непосред­ственно миокарда и проводящей системы, но и тонуса адренергической и хо-линергической иннервации сердца (табл. 14.4).

Нейрогенная стимуляция β₁-адренорецепторов сердца ускоряет диастолическую деполяризацию (фаза 4), что приводит к учащению ритма. Проводимость в синусно-предсердном и предсердие-желудочковом узлах улучшается. Укорачи­ваются реполяризация и продолжительность потенциала действия. Все это спо­собствует развитию аритмий. Потенциал покоя мембраны и проводимость в пред­сердиях, желудочках и волокнах Пуркинье не изменяются. Не менее важное значение имеют циркулирующие в крови катехоламины, избыточные концен­трации которых могут вызывать аритмии. Нарушения ритма возникают и при сенсибилизации адренорецепторов сердца к катехоламинам (например, при гипертиреозе).

Холинергическая иннервация (ацетилхолин) оказывает на многие параметры противоположное влияние. Так, автоматизм синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов снижается и ритм сердечных сокращений урежается. Проводимость в предсердно-желудочковом узле ухудшается, его эффективный рефрактерный период удлиняется, может развиться предсердие-желудочковый блок. В клетках предсердий облегчается проводимость, укорачивается эффектив­ный рефрактерный период, увеличивается (становится более электроотрицатель­ным) потенциал покоя. При возбуждении блуждающего нерва наиболее выраженно изменяется функция синусно-предсердного узла.

Таким образом, в формировании различных типов аритмий принимают учас­тие как кардиальные, так и экстракардиальные механизмы.

Для лечения и профилактики нарушений ритма сердечных сокращений ис­пользуют многие лекарственные средства. Исходя из основной направленности и механизма действия, их можно систематизировать следующим образом.

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства):

Хинидина сульфат

Дизопирамид

Новокаинамид

Аймалин

Подгруппа IB:

Лидокаин

Дифенин

Подгруппа 1C:

Флекаинид

Пропафенон

Этмозин

Этацизин

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV)

Верапамил

Дилтиазем

3. Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличиваю­щие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

Амиодарон

Орнид

Соталол