Б} Средства, влияющие на м-холинорецепторы кардиомиоцитов

Существенное влияние на сердце оказывает и холинергическая иннервация. Правый блуждающий нерв вызывает угнетение синусно-предсердного узла, а ле­вый — предсердно-желудочкового узла. При повышении тонуса блуждающих нервов происходит снижение частоты сердечных сокращений, уменьшается сокра­тимость предсердий и, возможно, желудочков. Автоматизм клеток предсердий снижается, скорость проведения в предсердно-желудочковом узле падает. При чрезмерно высоком тонусе блуждающего нерва может возникнуть предсердно-желудочковый блок. В случае развития синусно-предсердной или предсердно-желудочковой блокады, а также при брадиаритмиях показаны вещества, устраняющие тормозные влияния блуждающих нервов на сердце, — м-холиноблокаторы. Из них иногда применяют атропин. Более целесообразно назначение четвертичных аммониевых солей атропина и скополамина (или других м-холиноблокаторов), не проникающих в ЦНС.

В некоторых случаях, например при суправентрикулярных аритмиях, возникает необ­ходимость повысить тонус (эффект) блуждающих нервов. Из лекарственных средств для этих целей иногда используют короткодействующий антихолинэстеразный препарат эдрофоний или вазопрессорные средства из группы α-адреномиметиков (мезатон). Как известно, эдрофоний стабилизирует эндогенный ацетилхолин и тем самым усиливает вагусные влия­ния. Мезатон рефлекторно тонизирует блуждающие нервы в результате повышения артери­ального давления. Эти вещества опосредованно влияют на холинорецепторы, повышая кон­центрацию медиатора ацетилхолина в синаптической щели и тем самым усиливая его эффект.

Более подробные сведения об адреномиметических, адреноблокирующих, симпатомиметических, холиноблокирующих и антихолинэстеразных средствах пред­ставлены в соответствующих разделах.

14.2.3. РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

При многих нарушениях ритма сердечных сокращений, особенно связанных с уменьшением содержания ионов калия в плазме крови (например, при примене­нии некоторых диуретиков) и в миокарде (при передозировке сердечных гликозидов), эффективен калия хлорид (см. табл. 14.7). Ионы калия действуют на сердце подобно ацетилхолину или раздражению блуждающего нерва. Они вызыва­ют урежение ритма сердечных сокращений, снижают сократительную активность, угнетают проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. Кардиотропное влияние ионов калия атропином не устраняется. В малых концентрациях ионы калия расширяют коронарные сосуды, а в больших — суживают их. Из желудоч­но-кишечного тракта ионы калия всасываются быстро и полно. Выделяются поч­ками. Вводят растворы калия хлорида внутрь и внутривенно. При передозировке возникают парестезии, диспепсические расстройства, угнетение предсердно-желудочковой проводимости вплоть до полного блока, нарушение функции почек.

Калий входит в состав ряда комбинированных препаратов, например табле­ток «Аспаркам», панангина (см. раздел 1 данной главы) и так называемой по­ляризующей смеси. Последняя состоит из калия хлорида, глюкозы и инсули­на. Поляризующую смесь используют для устранения аритмий при инфаркте миокарда, эктопических аритмиях, нарушениях ритма сердечных сокращений, связанных с передозировкой сердечных гликозидов, и др.

Противоаритмической активностью обладают препараты магния (магния оротат, магния аспарагинат). Они особенно эффективны при гипомагниемии.

При некоторых аритмиях используют также сердечные гликозиды (преиму­щественно препараты наперстянки). Основное показание к их применению — суправентрикулярные тахиаритмии (пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Механизм противоаритмического действия этих препаратов включает ряд ком­понентов. Так, возникающее под влиянием сердечных гликозидов замедление ритма сокращений желудочков при высокой частоте сокращений предсердий про­исходит в результате угнетения ими проводимости в предсердно-желудочковом узле и увеличения его эффективного рефрактерного периода.

Высокая эффективность сердечных гликозидов при трепетании предсердий связана с тем, что, тонизируя блуждающий нерв, они укорачивают эффективный рефрактерный период предсердий. Это приводит к тому, что трепетание перехо­дит в мерцание предсердий (более высокая частота сокращений, чем при трепе­тании). При этом на фоне увеличенного эффективного рефрактерного периода и пониженной проводимости предсердно-желудочкового узла поступление импуль­сов к желудочкам еще больше затрудняется.

Урежение ритма под влиянием сердечных гликозидов при сердечной недоста­точности в значительной степени объясняется повышением тонуса блуждающих нервов, нормализацией кровообращения и устранением кардиоускоряющих реф­лексов, эфферентными путями которых являются симпатические нервы.

Противоаритмической активностью обладает также аденозин. По химичес­кой структуре аденозин относится к нуклеозидам, образующимся в клетках орга­низма (за счет расщепления АМФ, АДФ, АТФ). Является медиатором/модулятором пуринергических нервов; может выполнять функции локального гормона. Взаимодействует с аденозиновыми рецепторами (А₁-А₄) в качестве их агониста и опосредованно через G-белки оказывает стимулирующее или угнетающее влия­ние на аденилатциклазу. Влияет на многие ткани, в том числе на гладкие мышцы и нервные клетки. Аденозин угнетает атриовентрикулярную проводимость (A₁), рас­ширяет коронарные сосуды (А₂), угнетает сократимость миокарда (A₁), угнетает агрегацию тромбоцитов (А₂). Может повышать тонус бронхиол (А₁). Стимулирует А₃-рецепторы тучных клеток, способствуя высвобождению из них биологически активных веществ. На ЦНС оказывает угнетающее действие. Антагонистами аденозина являются метилксантины (теофиллин, кофеин), блокирующие аденозиновые рецепторы (А₁, и А₂). Дипиридамол, ингибирующий захват тканями аденозина, потенцирует его действие.

Аденозин может быть использован для купирования суправентрикулярных (атриовентрикулярных) тахиаритмий. Его эффект обусловлен выраженным угнете­нием атриовентрикулярной проводимости.

Действует аденозин кратковременно; t_1/2 ~ 10 с. Вводят его внутривенно. Из побочных эффектов отмечается покраснение кожи лица, возможны нарушение дыхания, кратковременный атриовентрикулярный блок.

Совершенно очевидно, что, помимо применения противоаритмических средств, следует попытаться установить причину аритмии и, если нет экстренных показа­ний, прибегнуть к каузальной терапии (например, при ревматизме — противорев­матическими средствами, при дистрофии миокарда — сердечными гликозидами).

14.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Патологические состояния, связанные с коронарной недостаточностью, объе­диняют термином «ишемическая болезнь сердца» (или коронарная болезнь серд­ца). К ишемической болезни сердца относится такая распространенная патоло­гия, как стенокардия («грудная жаба») и инфаркт миокарда. В этом разделе основное внимание будет уделено принципам фармакотерапии стенокардии.

14.3.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ (АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)

Коронарная недостаточность, в том числе стенокардия, возникает при не­соответствии между потребностью сердца в кислороде и его кровоснабжением (доставкой кислорода). Отсюда следуют два важных принципа действия веществ, эффективных при стенокардии. Они должны либо уменьшать работу сердца и тем самым понижать его потребность в кислороде, либо повышать кровоснаб­жение сердца.

Уменьшение работы сердца и соответственно снижение энергетической по­требности его в кислороде достигаются разными путями (табл. 14.8). Так, можно уменьшить нагрузку на сердце путем снижения системного венозного и артериального давления (по-видимому, это основной механизм действия нитроглице­рина). Снижение венозного давления приводит к уменьшению венозного возврата к сердцу (преднагрузки на сердце), а также его размеров и соответственно ударного объема. Снижение артериального давления за счет падения общего перифе­рического сопротивления создает меньшее сопротивление току крови, и пост­нагрузка на сердце уменьшается. Снижение пред- и постнагрузки уменьшает напряжение стенки миокарда. Все это существенно сокращает потребность серд­ца в кислороде. Работа сердца снижается и при выключении адренергической ин­нервации (например, β-адреноблокаторами) или угнетении транспорта ионов кальция в клетки миокарда. При этом падает потребность сердца в кислороде. Аналогичный эффект наблюдается при угнетении метаболизма миокарда.

Увеличить коронарный кровоток и повысить оксигенацию миокарда можно путем расширения коронарных сосудов. Обычно это результат непосредственно­го воздействия веществ на гладкие мышцы сосудов. В частности, таким типом действия характеризуются средства, угнетающие ток ионов кальция внутрь мы­шечных клеток (верапамил). Кроме того, антиангинальные средства могут при­водить к накоплению в миокарде эндогенных коронарорасширяющих веществ (например, аденозина). По такому принципу действует дипиридамол. Вместе с тем известны препараты, которые рефлёкторно устраняют спазмы коронарных сосудов (валидол). Привлекает внимание возможность устранения спазма коро­нарных сосудов за счет угнетения коронаросуживающих рефлексов (централь­ные звенья таких рефлексов блокируют нитроглицерин, морфин). Одним из важ­ных факторов повышения коронарного кровообращения является снижение диастолического напряжения стенки желудочков (снижение экстравазальной ком­прессии сосудов сердца). Расширение сосудов сердца может быть также вторич­ным, связанным с изменением обменных процессов. Показано, что коронарные сосуды расширяются при повышении потребности миокарда в кислороде, что наблюдается при введении эуфиллина. Усиление коллатерального кровообраще­ния в сердце также является одним из весьма желательных эффектов препаратов, применяемых при стенокардии.

Исходя из этих принципов, можно предложить следующую классификацию этой группы антиангинальных средств.

Органические нитраты

Нитроглицерин

Сустак

Тринитролонг

Нитронг

Эринит

Нитросорбид

Изосорбида мононитрат

Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа

Нифедипин

Верапамил

Активаторы калиевых каналов

Пинацидил

Никорандил

Разные средства

Амиодарон

Следует отметить, что фармакотерапия стенокардии носит комплексный ха­рактер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применяются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.

• Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.
• Кардиопротекторные средства.
• Средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1).
• Гиполипидемические средства (см. главу 22).
• Психотропные средства (см. главы 11.2 и 11.4).

Примечание. Прочие антиангинальные средства приведены в соответствующих раз­делах (β-адреноблокаторы, противоаритмические средства, блокаторы Са²⁺-каналов).

14.3.1.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение

Эта группа средств включает органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон.