Главная Случайная страница


Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?


Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника






II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннерва­ции сердца





Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

β- Адреноблокаторы

Анаприлин и др.

Средства, усиливающие адренергические влияния

β-Адреномиметики

Изадрин

Симпатомиметики

Эфедрина гидрохлорид

Средства, ослабляющие холинергические влияния

М-холиноблокаторы

Атропина сульфат

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью
Препараты калия и магния

Сердечные гликозиды

Аденозин

Химические средства, обладающие противоаритмической активностью, отно­сятся к разным классам соединений. По фармакологической принадлежности это также представители многих групп веществ. Хинидин, новокаинамид, этмозин, этацизин и аймалин используют только в качестве противоаритмических средств. Калия хлорид назначают при всех случаях гипокалиемии, но в основном при на­рушениях сердечного ритма. Лидокаин (ксикаин) известен как местный анесте­тик, анаприлин (пропранолол) — β-адреноблокатор, препараты сердечных гликозидов являются лекарственными средствами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности. Кроме того, противоаритмическими свойствами об­ладают: противоэпилептические препараты дифенин и карбамазепин; препарат, первоначально рекомендованный для лечения стенокардии, верапамил (изоптин);

орнид (бретилия тозилат), известный в качестве симпатолитического средства. При брадиаритмиях и нарушениях проводимости находят применение м-холиноблокаторы и адреномиметики.

По применению противоаритмические средства могут быть представлены сле­дующими группами.

А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Блокаторы натриевых каналов

Блокаторы калиевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов

β-Адреноблокаторы

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Аденозин

Препараты калия и магния

Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости

М-холиноблокаторы

β-Адреномиметики

 

14.2.1. СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЛОКИРУЮЩИЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ КАРДИОМИОЦИТОВ (ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА И СОКРАТИТЕЛЬНОГО МИОКАРДА)

Фармакотерапевтический эффект таких противоаритмических средств осно­ван на их способности подавлять автоматизм, влиять на проводимость, пролон­гировать эффективный рефрактерный период. Изменение этих параметров обус­ловлено воздействием препаратов на ионные каналы, что может дополняться их воздействием на рецепторы сердца, иннервируемые адренергическими или холинергическими нервами (табл. 14.4).

Автоматизм клеток сердца под влиянием противоаритмических средств дан­ной группы снижается. В основном это связано с удлинением диастолической деполяризации (фаза 4) и отчасти — с некоторым повышением порога возбуди­мости. Все это препятствует чрезмерной активации естественных водителей рит­ма и появлению эктопических очагов возбуждения.

Многие противоаритмические средства, например хинидин, новокаинамид, угнетают проводимость (в проводящей системе сердца, в предсердиях, желудоч­ках). Это приводит к снижению скорости быстрой деполяризации (фаза 0) и замедлению процесса деполяризации-реполяризации в целом. На ЭКГ снижение проводимости отражается удлинением интервала Р-Q и желудочкового комплек­са. Положительное влияние угнетения проводимости проявляется, в частности, в том, что угнетение предсердно-желудочковой проводимости при тахиаритмиях предсердий (например, при трепетаниях, мерцаниях) лимитирует распростране­ние патологически высоких ритмов от предсердий к желудочкам, что имеет важ­ное значение для купирования таких аритмий. Способность угнетать проводи­мость оказывает положительный эффект и при аритмиях, развивающихся по механизму «повторного входа». В этом случае односторонний блок превращается в двусторонний (см. рис. 14.5).

Важным параметром является также эффективный рефрактерный период. Под влиянием многих противоаритмических препаратов (хинидина, хинидиноподобных средств и др.) он увеличивается. Обычно (хотя и необязательно) это связано с увеличением продолжительности потенциала действия, т.е. с замедлением про­цесса реполяризации. Совершенно очевидно, что удлинение эффективного рефрактерного периода ограничивает частоту распространяющихся стимулов, что сказывается на течении аритмии.

Возбудимость (определяется по порогу потенциала действия) многие препара­ты снижают.

При использовании противоаритмических средств следует учитывать, что не­которые из них угнетают сократимость миокарда (часть препаратов подгруппы хинидина, некоторые блокаторы кальциевых каналов и др.). Выраженное угнете­ние сократимости миокарда, естественно, отрицательно сказывается на функци­ональном состоянии сердца, особенно при сердечной недостаточности.

При оценке кардиотропных эффектов противоаритмических средств нельзя не учитывать способность некоторых из них изменять экстракардиальные влия­ния, реализуемые через блуждающие и симпатические нервы. Так, известно, что угнетение передачи с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующего действия) повышает синусный ритм, улучшает проводимость в предсердно-желудочковом узле и укорачивает его рефрактерный период. В частности, если речь идет о хинидине и ряде хинидиноподобных веществ, то их ваголитический эффект ослабляет те влияния на сердце, которые обеспечивают противоаритмическое действие этих веществ (см. ниже). Что касается угнетающего влияния от­дельных противоаритмических средств из группы блокаторов ионных каналов на адренергическую иннервацию, то оно выражено у них мало (за исключением амиодарона) и не сказывается на основном противоаритмическом эффекте либо не­значительно усиливает его.

Таким образом, действие противоаритмических средств может быть связано не только с непосредственным влиянием на ионные каналы кардиомиоцитов, но и с изменением их эфферентной иннервации, что следует учитывать при назна­чении препаратов и оценке их эффективности.

 

а) Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Наиболее типичным представителем противоаритмических средств подгруп­пы IA является алкалоид коры хинного дерева хинидин (является правовращаю­щим изомером хинина). В медицинской практике используют хинидина суль­фат. Блокируя натриевые каналы, хинидин уменьшает входящий натриевый ток, генерирующий потенциал действия (фаза 0). Хинидин действует на все отделы сердца. Вследствие угнетения автоматизма, увеличения длительности реполяризации и соответственно потенциала действия и эффективного рефрактерного пе­риода, а также снижения проводимости хинидин эффективен при аритмиях, свя­занных с нарушением автоматизма и проводимости (табл. 14.5). На ЭКГ наблюдается небольшое удлинение Р-R, QRS, Q-T.

Хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующих свойств), а также несколько уменьшает кардиотропные симпатические (адренергические) влияния. Блокирующее воздействие на α-адренорецепторы проявляется также в отношении периферических сосудов (не­сколько снижается общее периферическое сопротивление). Следует учитывать, что хинидин заметно снижает сократимость миокарда.

Назначают хинидин обычно внутрь. Он полностью всасывается из желудоч­но-кишечного тракта. Максимальная его концентрация в плазме крови создает­ся через 2-3 ч; t1/2 = 6-7 ч. Часть вещества (примерно 60%) связывается с белками плазмы. Инактивируется препарат в печени, в связи с чем продолжительность его действия в значительной степени зависит от функции печени.

Таблица 14.5 Влияние ряда противоаритмических средств на электрофизиологические параметры сердца
Группа (подгруппа) Влияние на сердце (основные изменения электрофизиологических параметров)
I. Блокаторы натриевых каналов  
IA: хинидин, новокаинамид, дизопирамид Снижают автоматизм1; замедляют проводимость; пролонгируют реполяризацию и увеличивают ЭРП
IB: лидокаин, дифенин Снижают автоматизм1; незначительно влияют на проводимость; ускоряют реполяризацию
1C: флекаинид, пропафенон3 Снижают автоматизм1; значительно угнетают проводимость; мало влияют на реполяризацию и ЭРП
II. β-Адреноблокаторы  
Анаприлин, метопролол Снижают автоматизм1,2; замедляют проводимость; увеличивают ЭРП (в АВ-узле)
III. Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие реполяризацию)  
Амиодарон4 Снижает автоматизм1,2; замедляет проводимость; пролонгирует реполяризацию и увеличивает ЭРП
IV. Блокаторы кальциевых каналов (L-типа)  
Верапамил, дилтиазем Снижают автоматизм2; значительно снижают проводимость; увеличивает ЭРП (в АВ-узле)
1 Данные для волокон Пуркинье. 2 Данные для синусного узла. 3 К этой группе относят также препараты смешанного типа действия этмозин (IC/IB/IA) и этацизин (IC/IV). 4 Представителями этой группы являются также орнид (бретилий) и препарат смешанного типа действия (II/III) соталол (соталекс). Примечание. АВ — атриовентрикулярный; ЭРП — эффективный рефрактерный период.

Неизменен­ный хинидин (~ 20%) и продукты его превращения выводятся в основном почка­ми. Имеются препараты хинидина пролонгированного действия.

При применении хинидина могут возникать различные побочные и токсичес­кие эффекты: звон в ушах, головная боль, нарушение зрения. Нередко наблю­даются диарея, тошнота, рвота. Иногда отмечается идиосинкразия. Тяжелым ос­ложнением является тромбопеническая пурпура. Возможны предсердно-желдочковый и межжелудочковый блоки, а также токсическая тахиаритмия. Хини­дин снижает артериальное давление (падает общее периферическое сопротивление сосудов и может незначительно уменьшаться сердечный выброс). При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмболии (при переходе от мерцания предсердий к синусному ритму).

Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению схо­ден с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью (сочетается небольшое м-холиноблокирующее и ганглиоблокирующее действие); уменьшает симпатические влияния на сердце. α-Адреноблокирующим эффектом не обладает. Вводят новокаинамид энтерально и парентерально (внутривенно, внутримышечно). Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстрее, чем хинидин; t1/2 = 2-4 ч. По скорости метаболизма новокаинамида вы­деляют медленных и быстрых «ацетиляторов», у которых существенно различа­ется продолжительность действия препарата. Выводится почками.

Новокаинамид переносится, как правило, хорошо. Аналогично хинидину мо­жет вызывать выраженное нарушение проводимости. Артериальное давление при назначении внутрь снижает в меньшей степени, чем хинидин. Однако в ряде случаев новокаинамид может быть причиной тошноты, рвоты, диареи, судорог. Мно­гие нежелательные реакции на новокаинамид больше выражены при его парен­теральном введении (особенно внутривенном), чем при энтеральном. Основной проблемой является возможность гиперчувствительности к новокаинамиду, что проявляется лихорадкой, болями в области суставов и мышц, кожной сыпью, ред­ко агранулоцитозом и развитием синдрома типа красной волчанки.

Хинидин и новокаинамид противопоказаны при идиосинкразии и предсердно-желудочковом блоке. Больным с сердечной недостаточностью, гипотоничес­кими состояниями эти вещества следует назначать с осторожностью.

Выраженное противоаритмическое действие оказывает дизопирамид (ритмилен). Действует аналогично хинидину на все отделы сократительного миокар­да и проводящей системы.

Хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект наблюдается че­рез 30 мин. Около 20-50% препарата связывается с белками плазмы крови, t1/2 = 6-8 ч. Выводится в основном почками. Применяют препарат чаще при желудочковых аритмиях. Он существенно снижает сократительную активность миокарда, что необходимо учитывать при назначении дизопирамида. К числу отрицатель­ных его свойств относится также выраженная м-холиноблокирующая активность, что может приводить к сухости слизистой оболочки ротовой полости, глаз, нару­шению аккомодации, задержке мочеотделения. Возможны также тошнота, рвота.

Аймалин (аритмал) — алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, однако сократимость миокарда уменьшает незначительно. Системное артериальное давление аймалин снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение. В отли­чие от резерпина, получаемого из того же растительного сырья, успокаивающим и симпатолитическим эффектами аймалин не обладает. Из желудочно-кишечно­го тракта всасывается плохо, поэтому его целесообразно вводить парентерально (внутримышечно и внутривенно); t1/2 = 15 ч. Применяют аймалин при экстрасис­толах, пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий. Переносится он обычно хорошо. Иногда вызывает диспепсические явления, общую слабость.

К средствам, блокирующим натриевые каналы, относятся также лидокаин, мексилетин и дифенин. Однако по ряду свойств они несколько отличаются от хинидина, в связи с чем их выделяют в группу IB.

Лидокаин (ксикаин, ксилокаин) применяется не только как местный анес­тетик, но и как противоаритмическое средство. При резорбтивном действии он оказывает угнетающее влияние на автоматизм (снижается скорость фазы 4 — диастолической деполяризации). Это происходит в волокнах Пуркинье и в мышце желудочков, но не в синусно-предсердном узле. Отмеченное влияние проявляет­ся подавлением эктопических очагов возбуждения. На скорость быстрой деполя­ризации (фаза 0) он не влияет или незначительно снижает ее (в волокнах Пурки­нье). В отличие от хинидина длительность потенциала действия (т.е. фазы реполяризации) и в небольшой степени эффективный рефрактерный период лидокаин уменьшает (преимущественно в проводящей системе и мышце желудочков). На ЭКГ отмечается укорочение интервала Q-Т. Сократимость миокарда лидокаин не изменяет или несколько снижает. Ваголитические свойства у него отсут­ствуют. На гемодинамику оказывает незначительное влияние. Вводят лидокаин обычно внутривенно (дробно или путем постоянной инфузии). Препарат харак­теризуется быстро развивающимся и кратковременным эффектом (после одно­кратного введения действует в течение 10-20 мин). Большая часть лидокаина инактивируется в печени. При патологии печени или нарушении ее кровоснаб­жения скорость метаболизма препарата снижается. Основное показание к при­менению — желудочковые аритмии (экстрасистолы, тахикардия, возникающие при инфаркте миокарда, операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде). Переносится препарат обычно хорошо. Токсическое действие прояв­ляется гипотонией, сонливостью, головокружением, судорожными реакциями и другими симптомами. Возможны предсердно-желудочковый блок, тахиаритмия.

Производным лидокаина является противоаритмическое средство мексилетин. В отличие от лидокаина это стойкое соединение, эффективное при энтеральном введении. Мексилетин хорошо всасывается из кишечника. Действует длительно (t1/2 = 12-16 ч), однако терапевтическая широта его небольшая. Может вызывать побочные эффекты со стороны сердца и гемодинамики, а также невро­логические нарушения. Применяется при желудочковой экстрасистолии.

Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин) является противоэпилептическим средством. Вместе с тем у него выражена и противоаритмическая активность, которая по электрофизиологическим характеристикам аналогична таковой ли­докаина. Препарат уменьшает скорость диастолической деполяризации волокон Пуркинье (но не синусно-предсердного узла) и, следовательно, подавляет их ав­томатизм. Практически не влияет на проводимость, однако в случае исходного угнетения может ее улучшить. Подобно лидокаину, дифенин укорачивает потен­циал действия в большей степени, чем эффективный рефрактерный период. Со­кращает интервал Q-Т. Таким образом, дифенин сходен с хинидином только по способности подавлять автоматизм. На сократительную активность миокарда и артериальное давление выраженного эффекта в терапевтических дозах не оказы­вает. В результате воздействия на ЦНС снижает импульсацию в эфферентных адренергических волокнах, иннервирующих сердце.

Дифенин всасывается из желудочно-кишечного тракта медленно и неполно. Значительная его часть (> 90%) связывается с белками плазмы крови. Снижение содержания дифенина в плазме происходит медленно (t1/2 составляет более 1 сут), поэтому возможна кумуляция. Основное количество дифенина инактивируется в печени (> 95%). Продукты его превращения выделяются почками.

Вводят дифенин внутрь и иногда внутривенно (в виде натриевой соли).

Особого внимания заслуживает применение дифенина при тахиаритмиях, выз­ванных передозировкой сердечных гликозидов. В этих случаях дифенин устраня­ет или уменьшает нарушения ритма благодаря подавлению автоматизма, но не углубляет угнетающее действие сердечных гликозидов на проводимость и не уст­раняет их положительный инотропный эффект. Активен дифенин и при желу­дочковых аритмиях иного генеза.

При внутривенном применении дифенина возможны остро возникающие по­бочные эффекты — аритмии, гипотензия. При длительном энтеральном введении препарата наблюдаются различные неблагоприятные эффекты, отмеченные ра­нее (см. главу 9).

Блокаторы натриевых каналов группы IC включают флекаинид, пропафенон. К этой группе можно отнести также препараты смешанного типа действия этмозин (IC/IB/IA) и этацизин (IC/IV). Обычно их назначают при желудочковых тахиаритмиях, хотя действуют они на все отделы сердца. Однако применять эти препараты следует с осторожностью, так как они обладают выраженной аритмогенной (проаритмической) активностью. При желудочковых тахиаритмиях их применяют по жизненным показаниям в случае неэффективности других противоаритмических средств. Использование препаратов группы 1C в постинфаркт­ном периоде для профилактики желудочковых тахиаритмий нецелесообразно, так как частота летальных исходов на фоне их действия повышается (по сравнению с таковой у больных, принимавших плацебо).

Флекаинида ацетат вызывает выраженное угнетение проводимости. Это проявляется в снижении скорости быстрой деполяризации (Vmax). Понижается также проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса, волокнах Пуркинье и желудочках сердца. На ЭКГ это проявляется увеличением интервала P-R и комплекса QRS.

Скорость реполяризации в желудочках флекаинид не изменяет. Автоматизм синоатриального узла незначительно угнетает. Сократимость миокарда снижает в небольшой степени.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. При первом пас­саже через печень практически не подвергается биотрансформации. Максималь­ная концентрация в крови определяется через 3-4 ч. Длительность действия око­ло 12 ч. Значительная его часть (75-85%) связывается с белками плазмы крови. Неизмененный препарат и метаболиты выделяются почками.

Применяют флекаинид при желудочковых аритмиях. Вводят внутрь и иногда внутривенно.

Из побочных эффектов нередко наблюдаются головокружение, нарушение зрения, тошнота, головная боль, диспноэ. Проаритмический эффект возникает у 4-15% пациентов.

Препарат противопоказан при выраженном сердечном блоке и кардиогенном шоке.

К этой же группе относится пропафенон (ритмонорм). Наряду с блокирова­нием натриевых каналов он обладает также некоторым β-адреноблокируюгцим эффектом и маловыраженным угнетающим влиянием на кальциевые каналы. Процессы ассоциации-диссоциации вещества в натриевых каналах протекают медленно. Препарат угнетает автоматизм синоатриального и эктопических узлов. Снижает проводимость в атриовентрикулярном узле, предсердиях, желудочках, в системе Гис-Пуркинье. Увеличивает эффективный рефрактерный период (в пред­сердиях, пучке Гиса, волокнах Пуркинье, желудочках). На ЭКГ отмечается уве­личение интервала Р-R и комплекса QRS. Снижение сердечного выброса прояв­ляется на фоне сердечной недостаточности.

Препарат хорошо всасывается из кишечника, но при прохождении через пе­ченочный барьер значительная его часть метаболизируется. Поэтому биодоступ­ность пропафенона невелика и варьирует в значительных пределах (3-40%). Вы­деляют группы пациентов с быстрым (90%) и медленным (10%) метаболизмом пропафенона. t1/2 для первой группы равно 5,5 ч, а для второй — 17,2 ч. Различия в скорости метаболизма обусловлены генетически.

Применяют пропафенон в основном при желудочковых аритмиях в случае не­эффективности других препаратов (назначают внутрь и иногда внутривенно).

Побочные эффекты наблюдаются часто (у 1/3—1/5 пациентов). Отмечаются тошнота, рвота, запор, бронхоспазм, слабость, утомляемость и др. Выражено проаритмическое действие.

Пропафенон противопоказан при выраженном нарушении проводимости, при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке.

К этой группе можно отнести и производные фенотиазина этмозин (морицизина гидрохлорид) и этацизин. Оба являются препаратами смешанного типа действия. Этмозин сочетает в себе характеристики всех 3 подгрупп блокаторов натриевых каналов (IC, IB, IA). Этацизин блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы (IC, IV).

Этмозин угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Мало влияет на автоматизм синусного узла. Практически не изменяет скорость реполяризации.

Артериальное давление и частоту сердечных сокращений незначительно по­вышает. Несколько улучшает коронарное кровообращение. На сократительную активность миокарда существенного влияния не оказывает.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность примерно 40%. Около 95% связывается с белками плазмы крови. Почти полностью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками (табл. 14.6). t1/2 = 1,5—3,5 ч.

Препарат эффективен при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Од­нако, учитывая проаритмическую активность этмозина, его рекомендуют приме нять только при желудочковых аритмиях в случае рефрактерности к другим противоаритмическим препаратам.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 14.6 Фармакокинетика противоаритмических средств (при энтеральном введении)
Группа, препарат Начало действия, ч Время достижения максимальной концентрации, ч Длительность действия, ч t1/2, ч Связывание с белками, %
IA. Хинидин 0,5 2-4 6-8 6-7 60-80
Новокаинамид 0,5 0,5-1,5   2,5-4,5 15-20
Дизопирамид 0,5   6-7 4-10 20-60
IB. Лидокаин1 Очень быстрое   0,252 1-2 60-80
Дифенин 0,5-1     6-24 87-93
Мексилетин 0,5-1 2-4 8-12 8-10 55-65
1C. Флекаинид 0,5 3-4   10-16 75-85
Пропафенон 0,5-1 2-3   5-8  
Этмозин   0,8-2 10-24 (10-32)3  
II. Пропранолол   1-1,5   3-6 80-90
Метопролол   3-6   3-4 10-12
Атенолол   2-4   5-10 <5
III. Амиодарон 7-21 дней 5-6   25-100 дней  
Орнид (бретилий) 6-8   6-8 5-10 0-8
Соталол   2,5-4 ~ 12 8-12  
IV. Верапамил 1,5-2   6-8 4-8  
Дилтиазем 0,5 3-5      
Фенигидин <3 1-2 6-8    
1 Лидокаин вводили внутривенно, остальные препараты — per os. 2 После прекращения внутривенной инфузии. 3 При медленном метаболизме препарата.

Побочные эффекты наблюдаются у 2-5% больных. Отмечаются головокруже­ние, головная боль, утомляемость, диспноэ, учащенное сердцебиение, паресте­зии, боли в области живота, миалгия, диарея и др.

Выраженной противоаритмической активностью обладает этацизин. Оказы­вает угнетающее влияние на проводимость. Благодаря блокирующему влиянию на кальциевые каналы снижает сократительную активность миокарда.

Показания и противопоказания к применению аналогичны таковым для этмозина. Побочные проявления наблюдаются чаще, чем у этмозина (головокру­жение, шум в ушах, нарушение зрения, парестезии и др.). Наиболее часто небла­гоприятные эффекты (в том числе кардиальные и гемодинамические) наблюда­ются при внутривенном введении этацизина. Поэтому более безопасно назначать препарат энтерально.

К блокаторам натриевых каналов относится также аллапинин. Он является гидробромидом алкалоида лаппаконитина. В эксперименте изучен недостаточно хорошо. Замедляет проведение возбуждения по предсердиям и желудочкам. Сократительную активность миокарда практически не снижает. Гипотензию не вы­зывает. Применяют при наджелудочковых и желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях. Вводят внутрь и парентерально. Аллапинин часто вызывает побочные эффекты (головокружение, диплопию, головную боль, аллергические реакции и др.).

 

 

б) Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (антагонисты кальция, блокаторы медленных кальциевых каналов; группа IV)

Ионы кальция играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудис­той системы. Известно, что деятельность сердца и тонус кровеносных сосудов в большой степени зависят от обмена ионов кальция, в частности от вне- и внутриклеточного их распределения. Поэтому возможность управления кинетикой ионов кальция представляет значительный интерес. Одним из таких путей является бло­кирование кальциевых каналов. За последнее время созданы и широко применя­ются в медицинской практике многие блокаторы кальциевых каналов.

Исходя из химической структуры, блокаторы кальциевых каналов L-типа под­разделяют на следующие группы:

дифенилалкиламины (верапамил);

бензотиазепины (дилтиазем);

дигидропиридины (нифедипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин);

дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).

К числу блокаторов кальциевых каналов, обладающих выраженной противо­аритмической активностью (группа IV), относятся верапамил (изоптин, финоптин), дилтиазем (алтиазем, кардил) и ряд других препаратов. Они эффективны также при коронарной недостаточности, а дилтиазем — и при артериальной гипертензии.

Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход внеклеточных ионов кальция внутрь клетки), обусловленном преимущественно блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. Последние открываются при деполяризации кле­точной мембраны. Следует отметить, что препараты разной структуры имеют свои места связывания в кальциевых каналах. Кальциевые каналы, регулируемые ре­цепторами, блокируются в меньшей степени. В итоге происходят угнетение про­водимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле (препараты мало влияют на волокна Пуркинье). Благодаря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют поступлению к же­лудочкам сердца стимулов чрезмерно высоких частот, что нормализует их дея­тельность. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов подавляют автоматизм синусно-предсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации (фаза 4). Преимущественное их влияние на синусно-предсердный и предсердно-желудочковый узлы обусловлено активацией входящим кальциевым током.

Угнетение тока ионов кальция в мышечные клетки проявляется также в сни­жении сократимости миокарда и расширении коронарных сосудов (в меньшей степени периферических).

К числу широко применяемых при аритмии препаратов относится верапамил. Он хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч. С белками плазмы связывается до 90% введенного препарата; t1/2= 3-7 ч (при энтеральном введении). Выделяется с мочой и желчью в неизмененном виде (3-4%) и в виде конъюгатов.

Применяют верапамил при суправентрикулярных аритмиях (пароксизмальной тахикардии и мерцательной аритмии) и стенокардии. Вводят внутрь и внутри­венно.

Возможны побочные эффекты (гипотензия, усиление сердечной недостаточ­ности, атриовентрикулярная блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллерги­ческие реакции).

К блокаторам кальциевых каналов, обладающим противоаритмической актив­ностью, относится также дилтиазем. Он хорошо всасывается из пищеварительно­го тракта. Действие его при энтеральном введении развивается примерно через 30 мин; t1/2 = 3-4 ч. Препарат мало связывается с белками. Активно ацетилируется. Дилтиазем и его метаболиты выделяются преимущественно кишечником.

К побочным эффектам дилтиазема относятся головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки и др.

 

в) Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие реполяризацию, увеличивающие продолжительность потенциала действия; группа III)

Одним из таких препаратов является амиодарон (кордарон). Он обладает про­тивоаритмической активностью. Эффективен также при лечении коронарной недостаточности. Противоаритмическое его действие развивается медленно. При длительном применении амиодарон вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий, предсердно-желудочкового узла и желудочков. Реполяризация соответственно замедляется. На ЭКГ увеличивается интервал Q-Т. Основой противоаритмической активности амиодарона является снижение автоматизма, проводимости и возбу­димости синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов. Механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блоком калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Кроме того, амиодарен блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блок β-адренорецепторов и в небольшой степени кальциевых каналов, т.е. сочетает свойства препаратов I, II, III и IV групп.

Положительное его влияние при стенокардии связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Амиодарон снижает адренергические влияния на сердце и коронарные сосуды (благодаря неконкурентному блоку α- и β-адренорецепторов), является антагонистом глюкагона и слабым блокатором кальциевых каналов. Урежает частоту сердечных сокращений и снижает артериальное давление. Несколько улучшает коронарное кровообращение, умень­шая сопротивление коронарных сосудов.

Всасывается амиодарон из желудочно-кишечного тракта примерно на 50%. Максимальный эффект развивается через несколько недель. Метаболизируется в печени. Выделяется медленно, главным образом кишечником; t1/2 = 10-50 дней. Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях (рис. 14.6), а также при стенокардии.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, чрезмерная брадикардия, предсердие-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристал­лов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы. В больших дозах может вызы­вать разнообразные неврологические нарушения (парестезии, тремор и др.). Сле­дует учитывать, что после отмены препарата побочные эффекты могут сохраняться довольно длительно.

К этой же группе относится симпатолитик орнид (см. главу 4; 4.3), исполь­зуемый в качестве противоаритмического средства. Он вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье и мышце желудочков.

Уменьшает частоту синусного рит­ма. Угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле. Сократимость ми­окарда не изменяет.

Из желудочно-кишечного тракта орнид всасывается плохо, поэтому его вво­дят внутривенно или внутримышечно; t1/2 = 6-10 ч. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками.

Применяется при желудочковых аритмиях, устойчивых к другим противоаритмическим препаратам.

Среди нежелательных эффектов — гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез.

К представителям этой группы можно отнести и соталол (соталекс), который представляет собой смесь изомеров. L-соталол обладает неизбирательной β-адреноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых ка­налов. Таким образом, применяемый в практике рацемат соталола является противоаритмическим средством смешанного типа действия (II/III). Блокируя калиевые каналы и β12-адренорецепторы, он пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм синоатриального узла, снижает проводимость и уве­личивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле. Уменьшает частоту сердечных сокращений.

Всасывается из пищеварительного тракта хорошо. Биодоступность составляет 90-100%. Эффект развивается через 40-60 мин; t1/2 = 8-12 ч. Выводится из орга­низма почками в неизмененном виде.

Характеризуется высокой противоаритмической эффективностью. Применя­ется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Вводят внутрь 2 раза в сутки.

Из нежелательных эффектов следует отметить аритмогенность препарата. От­мечаются также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сокра­тительной активности миокарда. На фоне почечной недостаточности частота и выраженность побочных эффектов нарастают.

Избирательные блокаторы калиевых каналов (III группа), обладающие высо­кой противоаритмической активностью, привлекают сейчас большое внимание. Задача заключается в создании препаратов типа амиодарона, но лишенных отрицательного органотропного влияния. Важно также получить соединения, не име­ющие в молекуле атомов йода и не влияющие на функцию щитовидной железы. Одним из таких препаратов является дофетилид (тикозин). Он обладает изби­рательным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. На натриевые и кальциевые каналы, α- и β-адренорецепторы не действует. Про­лонгирует эффективный рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и соответственно увеличивает продолжительность вызванных потенциалов действия. Проводимость импульсов по желудочкам не изменяет. Оказывает небольшое от­рицательное хронотропное действие.

Не снижает сократительную активность миокарда. Интервал Р-R и комплекс QRS не изменяются. На системную гемодинамику практически не влияет. Хоро­шо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность > 90%. Максималь­ная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 ч, а стабильная концен­трация — через 2-3 дня; t1/2 = 10 ч.

Частично метаболизируется в печени (около 20%). Выделяются неизмененное вещество и метаболиты преимущественно почками. Применяется дофетилид в основном при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях пред­сердий).

Основной недостаток препарата — возможность развития выраженных желу­дочковых тахиаритмий. Поэтому определение оптимальных доз (как и для соталола) проводится в стационаре под мониторным контролем ЭКГ. Возможны также нарушение проводимости, брадикардия. Из некардиальных побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, боли в области грудной клетки и др.

К этой группе относится и нибентан. Это активный блокатор калиевых ка­налов, применяемый для купирования пароксизмов суправентрикулярных арит­мий (тахикардии, мерцаний и трепетаний предсердий). Вводят внутривенно при обязательном монитсрном контроле ЭКГ (в течение 1 сут). Связано последнее с тем, что нибентан обладает высокой аритмогенностью.

Как уже упоминалось, d-соталол является избирательным блокатором кали­евых каналов. Он проходит клинические испытания в качестве противоаритмического средства.

 

14.2.2. СРЕДСТВА, ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ КОТОРЫХ СВЯЗАНО С ИХ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ВЛИЯНИЕМ НА РЕЦЕПТОРЫ ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ СЕРДЦА

Противоаритмическое действие веществ данной группы связано в основном с устранением или усилением эфферентных нейрогенных влияний на сердце. Осу­ществляется это преимущественно за счет взаимодействия веществ с адрено- или холинорецепторами сердца.

 

а) Средства, влияющие на β-адренорецепторы кардиомиоцитов (группа II)

Как известно, важную роль в регуляции функции сердца играет адренергическая (симпатическая) иннервация (табл. 14.7). Ее возбуждение сопровождается повышением частоты и силы сокращений предсердий и желудочков. Скорость проведения импульсов в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом уз­лах возрастает. Повышается автоматизм. Указанные изменения связаны с возбуж­дением β1-адренорецепторов сердца.

Повышение тонуса адренергической иннервации и высвобождение значитель­ных количеств адреналина из надпочечников, как и повышение чувствительнос­ти миокарда к катехоламинам, могут быть причиной аритмий сердца, поэтому в качестве противоаритмических средств большой интерес представляют β-адреноблокаторы (группа II; см. главу 4; 4.2). Широкое распространение в медицинской практике получил анаприлин (пропранолол, индерал). Его антиаритмическая активность в основном связана с тем, что он блокирует β-адренорецепторы и тем самым устраняет влияние на сердце адренергической иннер­вации, а также циркулирующего в крови адреналина. При этом подавляется активность синусного узла, а также эктопических очагов возбуждения. В очень высоких дозах анаприлин оказывает маловыраженное угнетающее действие на на­триевые каналы, но практического значения это не имеет. В целом анаприлин урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, уменьшает автоматизм клеток сердца, угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле и снижает возбудимость. Применение анаприлина сопровождается угнетением сократимости миокарда. Работа сердца при этом понижается. Применяют анаприлин при суправентрику­лярных и желудочковых аритмиях.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 14.7 Влияние адренергической и холинергической иннервации на функции сердца
Отдел сердца Параметр Адренергические стимулы3 Холинергические стимулы2
Синусно-предсердный узел Частота сердечных сокращений Повышение Урежение
Автоматизм Повышение Снижение
Эффективный рефрактерный период Укорочение Укорочение
Скорость проведения Увеличение Уменьшение
Мышцы предсердий Автоматизм1 Повышение Снижение
Эффективный рефрактерный период Укорочение Укорочение
Скорость проведения Увеличение Уменьшение
Сократимость Повышение Снижение
Предсердно-желудочковый узел Автоматизм Повышение Снижение
Эффективный рефрактерный период Укорочение Удлинение
Скорость проведения Увеличение Уменьшение
Пучок Гиса (предсердно-желудочковый пучок) - волокна Пуркинье Автоматизм Повышение Считается, что эти отделы не имеют холинергической иннервации
Скорость проведения Увеличение
Эффективный рефрактерный период Укорочение или отсутствие изменений
Мышцы желудка Эффективный рефрактерный период Укорочение
Скорость проведения Увеличение
Автоматизм Повышение
Сократимость Повышение
1 Автоматизм эктопических узлов возбуждения. 2 Подобным образом действуют и β-адреномиметики. 3 Подобным образом действуют м-холиномиметики и антихолинэстеразные средства.

В качестве противоаритмических средств используют также β1-адреноблокаторы (например, талинолол, метопролол) и β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол) (см. главу 4; 4.2). Достоинством последнего является то, что он в меньшей степени угнетает сократительную ак­тивность миокарда (благодаря наличию симпатомиметического действия).

При брадиаритмиях и нарушении проводимости, например при предсердно-желудочковом блоке, могут быть эффективны вещества, стимулирующие β-адренорецепторы сердца. Уже было отмечено, что повышение тонуса адренергической иннервации облегчает проведение возбуждения по сердцу. С этой целью вводят β-адреномиметики (изадрин) или α-, β- адреномиметики (адреналина гид­рохлорид), а также симпатомиметики (эфедрина гидрохлорид) (см. табл. 14.7).

 

Date: 2015-07-01; view: 1121; Нарушение авторских прав; Помощь в написании работы --> СЮДА...



mydocx.ru - 2015-2024 year. (0.009 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию