II. Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточ­но выраженной анальгетической активностью. Одним из таких препаратов явля­ется α₂-адреномиметик клофелин, применяемый в качестве антигипертензивного средства (см. главу 14; 14.4). В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он превосходит морфин. Анальгетический эф­фект клофелина связан с его влиянием на сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при участии α₂-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угне­тает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эф­фективность клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном перио­де, при болях, связанных с опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитиру­ется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

Анальгетическая активность выражена также у трициклических антидепрес­сантов амитриптилина и имизина (см. главу 11; 11.2). Очевидно, механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических болях. Однако в сочетании с не­которыми антипсихотическими средствами (например, фторфеназином) они при­меняются также при сильных болях, связанных с постгерпетической невралгией, и при фантомных болях.

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси, применяемой для ингаляционного наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентра­циях и может быть использован для купирования сильных болей в течение не­скольких часов (см. главу 5; 5.1.2).

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое произ­водное кетамин (см. главу 5; 5.2), применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов.

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н₁-рецепторы, также присущи анальгетические свойства (например, димедролу). Не исключено, что гистаминергическая система принимает участие в централь­ной регуляции проведения и восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин, натрия вальпроат, дифенин, ламотриджин, габапептин и др. (см. главу 9). Применяют их при хронических болях. В частности, карбамазепин понижает болевые ощу­щения при невралгии тройничного нерва. Габапептин оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии, постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК-рецепторов (баклофен, THIP).

Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина.

Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков цен­трального действия с минимальными побочными эффектами и лишенных нар­когенной активности представляет особенно большой интерес для практической медицины.

8.3. АНАЛЬГЕТИКИ СО СМЕШАННЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ (ОПИОИДНЫЙ + НЕОПИОИДНЫЙ)

К этой группе веществ относится трамадол (трамал). Он взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также влияет на моноаминергическую систему, уча­ствующую в регуляции проведения болевых стимулов. Аффинитет к опиоидным рецепторам значительно меньше, чем у морфина. Неопиоидный компонент аналь­гезии, очевидно, связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина. Одним из проявлений этого эффекта служит усиление спинальных тормозных серотонинергических и адренергических влияний на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол в 5-10 раз менее активен, чем морфин, однако по анальгетической эффективности при применении в средних терапевтических дозах сопоставим с агонистами опиоидных рецепторов. Мало влияет на дыхание и функции пищеварительного тракта. Наркогенный потенциал у него значительно меньше, чем у агонистов опиоидных рецепторов.

Хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность ~ 68%. При внутривен­ном введении анальгезия развивается через 5-10 мин, а при энтеральном — через 30-40 мин. Продолжительность действия 3-5 ч. Метаболизируется в печени. Метаболит О-дезметилтрамадол в 2-4 раза активнее трамадола. Выводятся тра­мадол и его метаболиты почками.

Препарат применяется при средних и сильных хронических и острых болях. Вводят внутрь, ректально и внутривенно 4 раза в сутки.

Из побочных эффектов возможны головная боль, головокружение, затормо­женность, снижение скорости двигательных реакций, усиление потоотделения, гипотензия, тахикардия, сухость во рту, запор, боли в области живота, кожные высыпания; при введении в больших дозах иногда возникают судороги.

Слабым антидотом трамадола является налоксон.

Глава 9 ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или умень­шения (по интенсивности и частоте) судорог или соответствующих им эквива­лентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстрой­ства и др.), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.

Механизм действия таких препаратов не совсем ясен, так как в большинстве случаев неизвестна этиология эпилепсии. По-видимому, одна из возможностей заключается в снижении веществами возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Однако больше данных за то, что у основной группы противоэпилептических средств преобладает их угнетающее влияние на распространение патологи­ческой импульсации.

Наиболее вероятно, что первичные реакции, лежащие в основе противоэпилептического действия веществ, возникают на уровне нейрональных мембран. Имеются данные о том, что одни Противоэпилептические средства блокируют натриевые каналы (дифенин, карбамазепин), а другие активируют ГАМК-систему (фенобарбитал, бензодиазепины, натрия вальпроат). Кроме того, показано, что блокирование кальциевых каналов Т-типа (например, в таламусе) также яв­ляется одним из механизмов понижения судорожной активности. Возможно, что по такому принципу действуют этосуксимид, триметин и частично натрия вальпроат. Привлекают внимание и вещества, подавляющие стимулирующее влияние глутаматергической системы. В качестве противосудорожных средств представ­ляют интерес блокаторы разных подтипов глутаматных рецепторов, а также ве­щества, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний (например, ламотриджин). Каждая из этих групп характеризуется определенным спектром противоэпилептического действия. В экспериментах показано, что под влиянием противоэпилептических препаратов происходят увеличение рефрактер­ного периода, снижение лабильности, уменьшение некоторых следовых реакций и в целом угнетение межнейронной передачи возбуждения и ограничение рас­пространения импульсации, генерируемой эпилептогенным очагом.

Угнетение противоэпилептическими веществами межнейронной передачи воз­буждения может быть связано как с торможением процесса возбуждения нейро­нов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе обусловленных стимуляцией тормозных нейронов.

Существует несколько судорожных и бессудорожных форм эпилепсии, каж­дая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и опреде­ленными изменениями на ЭЭГ (последнее имеет особенно большое диагностическое значение). Так, выделяют большие судорожные припадки (grand mal), психомоторные припадки, малые приступы эпилепсии (petit mal), миоклонус-эпилепсию и др.

Лечение каждой из форм эпилепсии проводят определенными противоэпи­лептическими средствами.

К противоэпилептическим средствам предъявляется ряд требований. Преж­де всего эти средства, применяемые в основном для профилактики приступов эпилепсии, должны обладать высокой активностью и большой продолжительно­стью действия. Хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта — одно из необходимых свойств таких препаратов. Желательно, чтобы они были эффек­тивны при разных формах эпилепсии, что особенно важно при лечении смешан­ных ее форм. Седативный, снотворный и другие побочные эффекты неаллерги­ческой и аллергической природы крайне нежелательны, так как такие вещества принимают регулярно в течение многих месяцев и лет. При их использовании не должны возникать кумуляция, привыкание и лекарственная зависимость. Ес­тественно, что для медицинской практики наиболее удобны препараты с ма­лой токсичностью и большой широтой терапевтического действия. К сожалению, современные противоэпилептические средства отвечают лишь некоторым из этих требований.

Классифицируют противоэпилептические средства, обычно исходя из пока­заний к их применению при определенных типах судорог или их эквивалентов (табл. 9.1).

Появились предпосылки для классификации этих препаратов и по механизму действия. В принципе могут быть выделены следующие группы:

1) средства, угнетающие натриевые каналы;

2) средства, угнетающие кальциевые каналы (Т- и L-типа);

3) средства, активирующие ГАМК-ергическую систему;

4) средства, подавляющие центральные эффекты возбуждающих аминокислот.

Однако объем сведений по механизму действия противоэпилептических

средств недостаточен. Поэтому пока целесообразно ограничиться клинической классификацией этих препаратов, исходя из их эффективности при определен­ной симптоматике (см. табл. 9.1).

Основные лекарственные средства для предупреждения больших судо­рожных припадков эпилепсии — карбамазепин, дифенин, натрия вальпроат, фенобарбитал (см. табл. 9.1).

Фенобарбитал (люминал) является производным барбитуровой кислоты. Оказывает выраженное снотворное действие (см. главу 7; 7.2). Для лечения эпи­лепсии его используют в субгипнотических дозах. Механизм действия фенобарбитала заключается в активации ГАМК-ергической системы. Воздействуя на барбитуратный рецептор макромолекулярного ГАМК_А-рецепторного комплекса, он повышает эффект ГАМК (см. главу 7). Эффективность фенобарбитала при эпи­лепсии связана, по-видимому, с его угнетающим влиянием на возбудимость ней­ронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. Может наблюдаться седативное, а иногда и снотворное действие препарата. Сле­дует учитывать, что у фенобарбитала выражена способность к кумуляции. При длительном его применении не исключена возможность развития привыкания и лекарственной зависимости.

Более избирательным противоэпилептическим эффектом обладает производ­ное гидантоина дифенин (фенитоин, дифенилгидантоин, дилантин; см. струк­туру). Он угнетает натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов. Последнее предупреждает развитие судорог.

Из желудочно-кишечного тракта дифенин всасывается хорошо. Биотрансфор­мация его происходит в печени. Вместе с тем дифенин аналогично фенобарбита­лу вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Продукты превра­щения дифенина и незначительная его часть в неизмененном виде выделяются из организма почками. Уменьшение содержания препарата в плазме крови на 50% происходит в течение 20-30 ч. Дифенин может кумулировать, но в значительно меньшей степени, чем фенобарбитал.

В отличие от фенобарбитала общего угнетающего действия на ЦНС дифенин не оказывает (в терапевтических дозах не вызывает сонливости, отсутствует или мало выражен седативный эффект). При применении дифенина могут наблюдаться нарушения нейрогенного происхождения (головокружение, атаксия, тремор, ни­стагм, диплопия и др.). Нередко отмечается гиперпластический гингивит (разра­стание слизистой оболочки десен). Вследствие раздражающего действия дифенин может вызывать тошноту и рвоту. Возможны разнообразные кожные высыпания.

Вспомогательными средствами, применяемыми для лечения больших припад­ков, являются гексамидин, хлоракон.

Гексамидин (примидон) — производное пиримидина. По химической струк­туре сходен с фенобарбиталом (СО в остатке мочевины замещен на СН₂; см. структуру).

Гексамидин не столь активен, как фенобарбитал, но менее токсичен. Может вызывать сонливость (но в меньшей степени, чем фенобарбитал), головокружение, головную боль, тошноту, атаксию, кожные высыпания и другие побочные эффекты.

К группе производных β-хлорпропионамида относится хлоракон (бекламид, хибикон). Он обладает выраженной противосудорожной активностью. Угнетает передачу им­пульсов с пирамидных и сегментарных спинальных путей на мотонейроны спинного моз­га. Переносится больными хорошо, иногда может быть причиной диспепсических расстройств, головокружения.

Хлоракон и другие рассмотренные препараты в отдельных случаях могут ока­зывать отрицательное влияние на печень, костный мозг, почки. В связи с этим периодический контроль их функций является обязательным.

Противоэпилептический препарат топирамат (топамакс) является сульфат-замещенным моносахаридом. Имеются данные, что он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, а также усиливает действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. Кроме того, он ослабляет активацию глутаматных (каинатного подтипа) рецепторов.

Применяется при парциальных или генерализованных тонико-клонических судорогах.

Из побочных эффектов возможны нарушения функций ЦНС (атаксия, голо­вокружение, утомляемость, сонливость и др.), гепатотоксическое действие, уролитиаз и пр.

При эпилептическом статусе (длительно не прекращающиеся большие су­дорожные припадки) лучший результат дает внутривенное введение бензодиазепиновых производных диазепама (сибазон), лоразепама и клоназепама. Механизм их действия связан с активацией ГАМК-ергической системы (см. главы 7 и 11.4).

Кроме того, можно воспользоваться парентеральным введением натриевых солей дифенина, фенобарбитала, а также назначением средств для ингаляцион­ного и неингаляционного наркоза.

При психомоторных припадках применяют дифенин, гексамидин, хлоракон, а также фенобарбитал.

В последние годы широкое распространение при этой форме эпилепсии по­лучил карбамазепин (стазепин, тегретол, финлепсин). По химической струк­туре он относится к производным дибензазепина. Его противосудорожную активность связывают с угнетением натриевых каналов. Преимуществом этого препарата является то, что противоэпилептический эффект сочетается у него с благоприятным психотропным действием. Последнее проявляется в том, что после приема карбамазепина у больных улучшается настроение, они становятся более общительными, деятельными, это облегчает их социальную и профессио­нальную реабилитацию.

Применяют карбамазепин также при больших судорожных припадках, сме­шанных формах эпилепсии, иногда при малых приступах эпилепсии.

При приеме карбамазепина могут отмечаться некоторые нежелательные явле­ния, особенно в начале лечения. К ним относятся диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомодации и др. Пре­парат угнетает психомоторные реакции, в связи с чем его не рекомендуют назна­чать водителям транспорта и представителям подобных профессий. Переноси­мость спирта этилового на фоне действия карбамазепина снижается.

При появлении аллергических реакций, лейкопении или тромбоцитопении препарат отменяют. В связи с возможностью последних двух осложнений необ­ходим систематический контроль состава периферической крови.

Для лечения психомоторных припадков предложен новый аналог ГАМК — габапептин (нейронтин). Механизм действия его неизвестен. Препарату прису­ща также анксиолитическая и болеутоляющая активность.

Для предупреждения малых приступов эпилепсии используют глав­ным образом этосуксимид, натрия вальпроат, а также клоназепам, ламотриджин и триметин.

Этосуксимид (суксилеп) относится к группе сукцинимидов. Блокирует каль­циевые каналы Т-типа. Является препаратом выбора для профилактики малых приступов эпилепсии. Этосуксимид менее токсичен, чем триметин, однако при его использовании возникают (хотя и реже) те же серьезные нарушения со сторо­ны кроветворения и функции почек. Кроме того, возможны диспепсические рас­стройства, головокружение, слабость, утомляемость. Контроль состава крови при лечении этосуксимидом обязателен.

Триметин (триметадион, тридион) является производным оксазолидина. Он угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга, снижает лабильность нейронов. На посттетаническое облегчение в сегментарных спинномозговых путях не действует. Не влияет на процесс активного выведения ионов натрия из нейронов, хотя и снижает его интрацеллюлярное содержание. Считают, что триметин блокирует кальциевые каналы Т-типа (см. главу 14.3), снижая интенсив­ность вхождения ионов кальция внутрь нейронов.

Триметин по нейрофармакологическим свойствам существенно отличается от дифенина. Отсутствие единого механизма действия у этих препаратов хорошо выявляется при их испытании на экспериментальных моделях эпилепсии, а так­же при клиническом применении. Так, дифенин активно устраняет у животных тоническую фазу судорог при максимальном электрошоке и не изменяет течения судорог, вызванных аналептиком каразолом. Триметин, напротив, мало влияет на судороги при максимальном электрошоке и очень активен при коразоловых судорогах. Показания к применению этих веществ также свидетельствуют о раз­личиях в механизме их нейротропного действия. Как отмечалось, дифенин осо­бенно эффективен при больших судорожных припадках, а триметин — при малых приступах эпилепсии, при которых дифенин не активен (фенобарбитал может даже ухудшить состояние больного).

Из желудочно-кишечного тракта триметин всасывается хорошо. Химические его превращения происходят преимущественно в печени. Образовавшиеся мета­болиты выделяются почками.

Из побочных эффектов для триметина типичны седативное действие, гемера­лопия. Возможны и более тяжелые осложнения: аллергические поражения кожи, нарушения кроветворения (включая апластическую анемию и агранулоцитоз). Могут страдать функции печени и почек. В связи с этим при лечении триметином проводят систематический контроль состояния кроветворения, функции печени и почек.

При малых приступах с успехом применяется натрия вальпроат (см. ниже).

При малых приступах и других формах эпилепсии достаточно широко исполь­зуют производное бензодиазепина клоназепам (антелепсин). По механизму дей­ствия и свойствам он аналогичен другим бензодиазепиновым соединениям (см. главы 7 и 11.4).

Одним из новых препаратов является ламотриджин (ламиктал). По хими­ческому строению это производное фенилтриазина. Механизм его действия свя­зывают с угнетением натриевых каналов, а также со снижением высвобождения возбуждающих аминокислот из пресинаптических окончаний. Он полностью вса­сывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в крови со­здается через 2-2,5 ч. Действует ламотриджин длительно; t_1/2 ~ 24-30 ч. Около 55% введенного препарата связывается с белками плазмы крови. До 65% веще­ства метаболизируется в печени. Образующиеся глюкурониды выводятся в ос­новном почками. Следовательно, дозировать препарат следует с учетом функции печени и почек. Это необходимо иметь в виду при комбинированном примене­нии ламотриджина с препаратами, влияющими на активность микросомальных ферментов печени. Назначается при малых приступах, психомоторной эпилеп­сии, а также при больших приступах эпилепсии. Из побочных эффектов возмож­ны головокружение, атаксия, диплопия, тошнота, аллергические реакции и др.

Миоклонус-эпилепсия довольно устойчива к медикаментозному лечению. Обычно в этих случаях эффективны бензодиазепины клоназепам, диазепам (сибазон, седуксен), и нитразепам (эуноктин). Следует отметить, что клоназе­пам оказывает положительное влияние при многих формах эпилепсии, вызывая минимальные побочные эффекты (возможны сонливость, редко атаксия, нару­шение аппетита и др.). Нитразепам применяют также при малых приступах эпи­лепсии. Противосудорожную активность бензодиазепинов связывают с их ГАМК-миметическим эффектом (см. главы 7 и 11.4).

При этой форме эпилепсии нередко используют натрия вальпроат (депакин), который оказался также активным при больших и малых припадках. Мало­эффективен он при психомоторных припадках. Механизм его противосудорожного действия сложен. Он связан с накоплением в мозге ГАМК, так как натрия вальпроат тормозит ее биотрансформацию (ингибирует ГАМК-трансаминазу) и стимулирует ее синтез (активирует фермент глутаматдекарбоксилазу). Кроме того, он угнетает натриевые каналы и в небольшой степени блокирует кальциевые ка­налы Т-типа. Побочные эффекты (тошнота, атаксия, сонливость) наблюдаются относительно редко и выражены в небольшой степени.

Имеются данные, что натрия вальпроат может усиливать побочные эффекты других противоэпилептических средств. Это следует иметь в виду, так как натрия вальпроат нередко применяют в качестве одного из компонентов комбинирован­ной терапии эпилепсии.

Противоэпилептическими свойствами обладают также вещества, входящие в другие фармакологические группы, например ингибиторы карбоангидразы диакарб, сультиам.

Отмену противоэпилептических препаратов следует производить постепенно, чтобы не развился феномен «отдачи», что может привести к возобновлению и уси­лению судорог.

Поиски новых эффективных противоэпилептических средств проводятся до­статочно широко и в разных направлениях. По-прежнему большое внимание уде­ляется системе ГАМК. Созданы активные избирательные и необратимые инги­биторы ГАМК-трансаминазы, хорошо проникающие в мозг, вещества прямого ГАМК_А-миметического действия. Исследуется противосудорожная активность различных блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, ведутся интенсивные исследования препаратов нового типа действия среди антагонистов возбуждаю­щих аминокислот. Одни полученные соединения проходят клинические испыта­ния, другие находится в стадии доклинического изучения, поэтому оценить их перспективы для практической медицины пока затруднительно.

Глава 10 ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эту группу средств применяют для лечения болезни Паркинсона, а также при паркинсонизме различного происхождения.

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Наибо­лее частыми проявлениями этой патологии являются ригидность (резко повы­шенный тонус мышц), тремор (постоянное непроизвольное дрожание), гипоки­незия (скованность движений). Изменяются также походка и поза больного. Постепенно возникают психические нарушения, страдает умственная деятель­ность. Этиология болезни Паркинсона неизвестна. Обнаружено, однако, что при этом заболевании в базальных ядрах, а также в черной субстанции снижается содержание дофамина, который оказывает преимущественно тормозное влияние на неостриатум. Последний, как известно, участвует в регуляции функций спин­ного мозга. По современным представлениям, недостаток дофамина является основной причиной двигательных и психических нарушений, которые характе­ризуют синдром паркинсонизма.

За последние годы показано, что в развитии болезни Паркинсона ведущую роль играет возникающий дисбаланс между дофаминергической и глутаматергической системами головного мозга. Как уже было отмечено, при развитии болезни Паркинсона в нейронах черной субстанции снижается содержание дофамина, оказывающего тормозное влияние на нейроны неостриатума. На этом фоне пре­валирует стимулирующее влияние глутаматергических нейронов. Это приводит к нарушению двигательной и психической функций. Возникают гипокинезия, тре­мор, ригидность и брадифрения. С учетом сказанного терапия болезни Паркин­сона направлена на восстановление динамического равновесия между разными медиаторными системами, вовлеченными в регуляцию функций базальных ядер. Одна из основных задач фармакотерапии паркинсонизма — устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах. Воспользоваться для этой цели самим дофа­мином не представляется возможным, так как он практически не проникает че­рез гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не попадает при обычных путях введения в ткани мозга. Поэтому при паркинсонизме используют предше­ственник дофамина L-ДОФА, который проходит через тканевые барьеры и затем в нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин. Повысить активность дофаминергической системы можно и за счет усиления выделения и(или) угнетения нейронального захвата дофамина нейронами черной субстанции. С этой же целью можно воспользоваться веществами, кото­рые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы. Несомненный интерес представляют ингибиторы МАО-В, инактивирующей в тканях мозга дофамин.

Весьма перспективны также вещества, блокирующие глутаматергические вли­яния. К числу таких препаратов относятся антагонисты NMDA-рецепторов, уст­раняющие стимулирующие эффекты глутаматергических нейронов на базальные ядра и задерживающие дегенеративные изменения дофаминергических нейронов.

В функции ядер экстрапирамидной системы принимают участие также холинергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния. Для устранения создавшегося при этом дисбаланса между дофаминергическими и холинергическими влияниями можно использо­вать центральные холиноблокаторы. Препараты этой группы восстанавливают нарушенное равновесие за счет подавления холинергической передачи (рис. 10.1).

Исходя из принципов действия противопаркинсонических веществ, их под­разделяют на следующие основные группы.

I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина

Леводопа

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики)

Бромокриптин

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В

Селегилин

II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан

III. Вещества, угнетающие холинергические влияния

Циклодол

См. химические структуры

Леводопа (L-ДОФА, леводофа) представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Прони­кает через гематоэнцефалический барьер и затем в нейроны, где леводопа пре­вращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма (см. рис. 10.1). Особенно выражение влияет леводопа на гипокинезию, менее — на ригидность, еще меньше — на тремор.

Леводопа относится к наиболее эффективным средствам, применяемым при лечении болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (исключая паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, в частности антипси­хотическими средствами). Действие леводопы развивается через 1 нед и более и достигает максимума примерно через 1 мес. Дозу увеличивают постепенно. На­значают препарат только после еды. Лечение проводят длительно, так как это по существу заместительная терапия (восполняется недостаток дофамина).

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается быстро. Однако зна­чительная его часть (~ 70%) метаболизируется в слизистой оболочке кишечника.

В организме превращается в дофамин и другие метаболиты. Это происходит под влиянием ДОФА-декарбоксилазы, КОМТ и МАО. В итоге в ЦНС поступает око­ло 1% от введенной дозы леводопы. Метаболиты и незначительные количества неизмененной леводопы выделяются почками.

Довольно часто наблюдаются побочные эффекты: нарушение аппетита, тош­нота, рвота, ортостатическая гипотензия, психические расстройства, двигатель­ные нарушения (у ряда больных возникают хореиформные движения), сердеч­ные аритмии.

Все эти осложнения обратимы и могут быть нивелированы снижением дозы леводопы. Многие побочные эффекты связаны с образованием дофамина из леводопы в периферических тканях. Последнее можно уменьшить, комбинируя леводопу с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, не проника­ющими через гематоэнцефалический барьер (например, с карбидопой или бенсеразидом; рис. 10.2). Выпускают препараты, содержащие леводопу с карбидо­пой (синемет, наком)и леводопу с бенсеразидом (мадопар). Такие сочетания повышают количество леводопы, поступающей в ЦНС. Это связано с тем, что ингибируется декарбоксилирование леводопы в кишечнике и печени (повыша­ется ее поступление в системное кровообращение), в периферических тканях, например в почках (что способствует поддержанию высоких концентраций ве­щества в крови), а также в эндотелии капилляров мозга (устраняется энзиматический барьер для проникновения леводопы в мозг).

Для повышения эффективности леводопы, устранения или уменьшения ее побочных эффектов, помимо использования ингибиторов периферической

ДОФА-декарбоксилазы, применяют также ингибиторы КОМТ, например энтакапон (комтан). Кроме того, при тошноте и рвоте назначают блокаторы дофа­миновых рецепторов периферических тканей и пусковой зоны рвотного центра (например, домперидон; не проникает через гематоэнцефалический барьер). При развитии психозов используют блокатор дофаминовых рецепторов головно­го мозга клозапин (в 10 раз активнее в отношении D₄-, чем D₂-рецепторов).

Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (последняя инактивирует норадреналин, дофамин; при угнетении МАО может возникнуть резкая гипертензия), а также с пиридоксином (витамином В₆), который снижает активность леводопы.

Наиболее эффективна леводопа в течение 2-5 лет. Постепенно развивается привыкание, возникают дискинезия и другие побочные эффекты.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, почек, при психозах.

К стимуляторам дофаминовых рецепторов, используемым при лечении пар­кинсонизма, относится бромокриптин (парлодел). По химическому строе­нию это полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (производное лизергиновой кислоты). Является агонистом дофаминовых D₂-рецепторов. Обладает отчетливой противопаркинсонической активностью. К типичным эффектам бромокриптина относится также торможение продук­ции пролактина и гормона роста (см. главу 20; 20.1). Принимается внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 30%. Большая часть инактивируется при первом прохождении печеночного барьера. Максимальная концент­рация в плазме накапливается через 1,5-3 ч; t_1/2 =3-6 ч. Значительная часть бро­мокриптина подвергается биотрансформации. Основной путь выведения — с желчью в кишечник. Бромокриптин, как правило, применяют в комбинации с леводопой.

Побочные эффекты на начальных стадиях лечения: тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. При длительном применении возможны психические на­рушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор и др.

Одним из агонистов D₂- и D₃-дофаминовых рецепторов является ропинирол (реквип). Противопаркинсонический эффект связывают с его влиянием на постсинаптические D₂-дофаминовые рецепторы в неостриатуме. Угнетает секрецию пролактина. По эффективности при паркинсонизме ропинирол превосходит бромокриптин. Центральные эффекты его устраняются антипсихотическими и дру­гими средствами, блокирующими дофаминовые D₂-рецепторы.

Препарат является также агонистом периферических D₂-рецепторов. Это мо­жет проявляться ортостатической гипотензией, что можно предупредить введе­нием блокатора этих рецепторов — домперидона.

При введении внутрь ропинирол всасывается быстро и полностью. Максималь­ная концентрация в плазме крови определяется через 1 ч. Биодоступность около 55%. С белками плазмы крови связывается 10-40% вещества. Большая часть метаболизируется в печени. Выделяется почками (менее 10% в неизмененном виде). t_1/2~ 6ч.

Используется при лечении паркинсонизма в виде монотерапии или в комби­нации с леводопой. Вводится внутрь 3 раза в сутки. При прекращении примене­ния препарата следует постепенно уменьшать его дозу (в течение недели).

Из побочных эффектов возможны сонливость, внезапное наступление сна, тошнота, отеки нижних конечностей, диспепсические явления, диски­незия и др.

Как отмечалось, один из путей усиления дофаминергических влияний за­ключается в подавлении процессов инактивации дофамина. По такому принци­пу действуют ингибиторы МАО-В. К избирательным необратимо действующим ингибиторам этого фермента относится селегилин (депренил). Обычно его при­меняют в сочетании с леводопой. Отличается от ингибиторов МАО неизбиратель­ного действия тем, что при взаимодействии с симпатомиметиками не вызывает выраженных гипертензивных реакций (см. главу 11.2).

В эксперименте обнаружено, что, помимо ингибирования МАО-В, селегилин обладает нейропротекторным эффектом, уменьшая повреждение нейронов при ишемии и при воздействии ряда нейротоксических веществ. Частично это может быть связано с индукцией фактора роста нервов, продуцируемого глиальными астроцитами. Имеются предварительные клинические данные о благоприятном влиянии селегилина на состояние пациентов при таком нейродегенеративном заболевании, как болезнь Альцгеймера. Не исключено, что подобный эффект может проявляться и в отношении болезни Паркинсона, но это требует специ­ального исследования.

К противопаркинсоническим веществам, угнетающим глутаматергические влияния, относится мидантан (амантадина гидрохлорид, симметрел). Согласно современным представлениям, мидантан блокирует глутаматные NMDA-рецепторы и тем самым снижает чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточности дофамина. Это уменьшает клинические проявления болезни Паркинсона — ри­гидность, тремор и гипокинезию. Кроме того, отмечено что мидантан обладает нейропротективным эффектом в отношении нейронов черной субстанции. Связывают это также с угнетением NMDA-рецепторов указанных нейронов и умень­шением поступления в клетки ионов кальция, что снижает возможность деструк­ции нейронов и замедляет прогрессирование заболевания. Мидантан обладает и некоторым м-холиноблокирующим эффектом.

Применяют мидантан при лечении болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме (постэнцефалитическом или цереброваскулярном), особенно в случаях, когда леводопа противопоказана. Мидантан устраняет или уменьшает гипокинезию, в меньшей степени — ригидность и тремор. Улучшение наступает через 1-2 сут и более; максимальный эффект наблюдается через несколько дней, иногда недель.

Переносится мидантан в большинстве случаев хорошо. Из побочных эффек­тов иногда наблюдаются бессонница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, головная боль.

Препарат следует с осторожностью применять при ряде заболеваний ЦНС, сопровождающихся галлюцинациями, эпилептиформными судорогами, а также при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Весьма целесообразно комбинированное применение с леводопой, что позво­ляет уменьшить ее дозу.

Последняя группа противопаркинсонических средств представлена так на­зываемыми центральными холиноблокаторами. Они подавляют стимулирующие холинергические влияния на базальные ганглии благодаря угнетению централь­ных холинорецепторов. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина, по имеющимся данным, они не влияют. Из таких препаратов широкое применение получил циклодол (артан, тригексифенидила гидрохлорид). Он оказывает как центральное, так и периферическое м-холиноблокирующее действие. Влияние на ЦНС способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол наиболее эф­фективно уменьшает тремор и в меньшей степени — ригидность, мало влияя на гипокинезию.

Применяют циклодол при болезни Паркинсона, паркинсонизме и других па­тологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими средствами. Назначают препарат внутрь. Он хорошо всасывается из тонкой кишки и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. При длительном применении развивается привыкание.

Угнетение периферических м-холинорецепторов является причиной ряда эф­фектов (сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, нарушение акко­модации, снижение тонуса мышц кишечника и др.). Спазмолитическое действие циклодола связано как с атропиноподобным, так и с прямым миотропным (папавериноподобным) действием. При передозировке циклодола могут возникать нарушения со стороны ЦНС (возбуждение, галлюцинации).

Циклодол противопоказан или его следует применять с осторожностью при глаукоме, нарушении мочеотделения, вызванном гипертрофией предстательной железы, при заболеваниях сердца, печени, почек. Не следует назначать циклодол пожилым людям (ухудшается память, нарушается мышление).

При лечении паркинсонизма иногда используют и другие центральные холиноблокаторы: тропацин (дифенилтропина гидрохлорид), бензтропина мезилат (когентин) и др.

Все перечисленные противопаркинсонические препараты не относятся к средствам этиотропной терапии. Они лишь устраняют или ослабляют синдром паркинсонизма, и поэтому лечебный эффект сохраняется только во время их применения.

Глава 11 ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельно­сти. Их используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозо-подобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, беспокой­ства, страха, тревоги и другими симптомами.

Механизмы действия психотропных веществ изучены лишь в небольшой сте­пени, хотя масштабы таких исследований велики. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, взаимодействие с пептидами, ами­нокислотами, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны, и др. Однако механизмы антипсихотического и антиневротического действия препаратов остаются недостаточно ясными, и прежде всего потому, что причины возникновения многих психических заболеваний и психопатологических состо­яний не установлены. Значительные трудности возникают при поиске и докли­нической оценке потенциальных психотропных препаратов. К сожалению, не существует адекватных экспериментальных моделей психических расстройств, наблюдаемых у человека. В связи с этим приходится использовать комплекс раз­нообразных методик, позволяющих оценить влияние вещества на высшую не­рвную деятельность животных и на этом основании прогнозировать возможнос­ти их клинического применения. При исследовании психотропного действия веществ широко используют разнообразные варианты метода условных рефлек­сов, изучают их влияние на поведенческие реакции, эмоции, мотивации, двига­тельную активность, экспериментальные психозы и неврозы. Благодаря накоп­ленному опыту в области психофармакологии можно, хотя и в общих чертах, предсказать сферу предполагаемого применения нового соединения, основыва­ясь на некоторых имеющихся корреляциях между экспериментальными и кли­ническими данными. Однако решающее суждение о пригодности препарата для лечения или профилактики определенных психопатологических состояний мож­но высказать только после клинических исследований.

Широкое внедрение в медицинскую практику психотропных средств началось с середины XX в. За прошедший период появилось множество препаратов, эффективных при различных психических расстройствах (табл. 11.1). Так, при пси­хозах с успехом используют антипсихотические средства (аминазин, галоперидол и др.), антидепрессанты (имизин, ниаламид), соли лития. Для большинства антипсихотических средств, помимо специфического антипсихотического эф­фекта, характерно успокаивающее (седативное) действие. Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять депрессии. Кроме того, антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО (ниаламид) об­ладают психостимулирующим эффектом. У трициклических антидепрессантов (например, у имизина) наряду с антидепрессивной активностью может прояв­ляться как психостимулирующее, так и седативное действие. Соли лития при­меняют для лечения и профилактики маниакальных состояний; ни стимулиру­ющего, ни седативного действия на психическую сферу здорового человека они не оказывают.

При психических расстройствах непсихотического (невротического) характе­ра назначают анксиолитики (диазепам и др.), седативные средства (бромиды, препараты валерианы) и психостимуляторы (пиридрол). К психотропным ве­ществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мескалин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро раз­вивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют, однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, при­водящим к развитию психической зависимости. Для теоретической медицины они представляют некоторый интерес в качестве веществ, вызывающих эксперимен­тальные психозы.

Открытие и внедрение в практику активных психотропных средств является одним из наиболее крупных достижений медицины. Прежде всего это принци­пиально изменило ситуацию в терапии психических заболеваний. До появления этих препаратов возможности лечения такого контингента больных были более чем ограниченны (в основном использовали электрошок и инсулиновую кому). Кроме того, психотропные препараты существенно пополнили арсенал лекар­ственных средств, применяемых в других областях медицины, — терапии, анесте­зиологии, неврологии и др. Важно и то, что успехи в создании психотропных средств в значительной степени стимулировали фундаментальные исследования (фармакологические, физиологические, биохимические, патофизиологические) по столь важной и вместе с тем сложной для познания проблеме, как механизмы разных проявлений деятельности головного мозга, а также в выяснении этиоло­гии и патогенеза психических нарушений и принципов их лечения.

11.1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)

Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и в той или иной сте­пени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное дей­ствие характеризуется общим успокоением — устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности.

Механизм антипсихотического действия недостаточно выяснен. Высказыва­ется предположение, что для большинства препаратов данной группы этот эф­фект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D₂-рецепторов лимбической системы. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов.

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. В этом случае все события разыгрываются в неостриатуме, где локализуется значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют антипсихотические средства.

Антагонизм между антипсихотическими средствами и дофамином подтверж­дается, в частности, экспериментами с ионофоретической инъекцией дофамина в область хвостатого ядра. Предварительное введение в этих условиях опыта антипсихотического средства аминазина устраняет угнетающее влияние дофамина на нейроны хвостатого ядра. Благодаря подавлению нигростриарной передачи и снижению тормозной функции черной субстанции в отношении неостриатума (см. рис. 10.1) изменяется участие последнего в регуляции двигательной актив­ности. Проявляется это усилением активности α-мотонейронов спинного мозга, повышением тонуса мышц и развитием лекарственного паркинсонизма (возни­кают гипокинезия, ригидность, тремор). Предполагается, что изменение функ­ционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии анти­психотического действия нейролептиков.

С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов ан­типсихотических средств (табл. 11.2).

Седативное действие антипсихотических средств, по-видимому, частично связано с их влиянием на восходящую ретикулярную фор­мацию ствола головного мозга. Антипсихоти­ческие средства устраняют реакцию активации ЭЭГ на внешние раздражения, мало влияя на возбудимость нейронов ретикулярной форма­ции при их прямом электрическом раздраже­нии. Показано, что при ионофоретическом на­несении ряда антипсихотических средств на нейроны ретикулярной формации ствола го­ловного мозга уменьшается или утрачивается их чувствительность к возбуждающему дей­ствию норадреналина. Очевидно, блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. По-ви­димому, в седативном эффекте важную роль играет также их влияние на лимбическую сис­тему и гипоталамус.

На ЭЭГ седативное действие антипсихо­тических средств проявляется возникновением высоковольтных медленных колебаний (результат синхронизации ЭЭГ).

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства, по-видимому, в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.

Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и м-холинорецепторы головного мозга.

Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «ти­пичные» и «атипичные». Основное различие заключается в том, что для «типич­ных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрица­тельный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степе­ни. Основой этих различий является несколько иной спектр рецепторного дей­ствия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина

Аминазин

Трифтазин

Фторфеназин

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен

Производные бутирофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамиды

Сульпирид

Производные бензодиазепина

Клозапин

Наибольшее количество препаратов относится к фенотиазиновым производ­ным, которые в зависимости от радикалов у N¹⁰ подразделяют на ряд подгрупп:

1. Алифатические производные (аминазин).
2. Пиперазиновые производные (трифтазин, фторфеназин).
3. Пиперидиновые производные (тиоридазин).

«Типичным» представителем производных фенотиазина является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил).

Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные орга­ны и обмен веществ.

Влияние на ЦНС проявляется рядом эффектов. Так, для аминазина характер­ны антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать эк­страпирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко пре­рываемый внешним раздражением.

Типичным для аминазина является миорелаксирующее действие — снижение двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Аминазин также уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.

Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от тем­пературы окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотер­мия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела.

Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), распо­ложенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из груп­пы хлорэтиламинов (см. главу 32; 32.1).

Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие ряда нейротропных препаратов — средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Усиление их эффек­тов частично связано с угнетением аминазином процессов биотрансформации этих препаратов.

Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее вы­ражено у него α-адреноблокирующее действие. Так, на фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление падает (см. главу 4; 4.2). Кроме того, амина­зину присущи некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пище­варительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он не нарушает.

Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннерва­цию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сме­няется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная актив­ность (блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы; см. главу 25). Он является также спазмолитиком миотропного действия.

Для аминазина характерно влияние на сердечно-сосудистую систему, заклю­чающееся в более или менее выраженном снижении артериального давления. Механизм гипотензии довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипота­ламуса, с α-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, подавлением компенсаторных сосудосуживающих рефлексов, а также со сниже­нием силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлектор­ная тахикардия.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевти­ческого эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью. Метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Поэтому при указан­ном пути введения биодоступность аминазина составляет примерно 30%. При инъекции в вену аминазин (с учетом его раздражающего действия) вводят мед­ленно. В организме значительная его часть подвергается биотрансформации. Аминазин и разнообразные продукты его превращения выводятся почками и ки­шечником. Экскреция их происходит медленно (в течение многих дней).

При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему. Од­нако это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.

Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанной с атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта груп­па включает метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин и др.

Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотное средство несколько превосходит его. Используется пролонгированный пре­парат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), дей­ствие которого продолжается 7-14 дней и более.

Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при применении аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно раз­витие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизволь­ными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и тела. Чаще возникает у пожилых пациентов. Медикаментозное ле­чение поздней дискинезии малоэффективно. Обычно в таких случаях отменяют антипсихотическое средство или уменьшают его дозу. Прекращают прием средств с холиноблокирующей активностью (антидепрессантов, противопаркинсонических препаратов), если таковые комбинировались с антипсихотическими средства­ми. Иногда прибегают к назначению диазепама.

В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролепти­ческий синдром. Считается, что он является результатом идиосинкразии к на­значенному препарату. Возникает мышечная ригидность, резко повышается тем­пература тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10—20% таких больных погибают. Для лечения этого осложнения используют диазепам, бромокриптин, дантролен. При лихорадке проводится так­же наружное физическое охлаждение тела.

Нередко наблюдаются диспепсические нарушения — потеря аппетита, тош­нота. Фенотиазины вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздра­жающее действие может возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Возможны дерматиты, включая фотосенсибилизацию кожи. Тя­желыми осложнениями являются лейкопения и агранулоцитоз (развиваются редко).

К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По хими­ческому строению он схож с аминазином. Отличается от производных фенотиазина тем, что в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом угле­рода с двойной связью (см. структуру). По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат ин­тересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вы­зывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, уси­ливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы.

Побочные эффекты хлорпротиксена аналогичны наблюдаемым при примене­нии аминазина, однако он значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигментацию кожи.

Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют про­изводные бутирофенона.

Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быс­тро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная кон­центрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества.

Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умерен­ным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола свя­зывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α-адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D₂-рецепторы пус­ковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотвор­ных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевти­ческих дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатической гипотензии не вызывает.

Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает лей­копения. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница.

Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он от­личается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим сред­ством фентанилом; см. главу 8).

К производным замещенных бензамидов относится сульпирид. Он является из­бирательно действующим блокатором дофаминовых D₂-рецепторов. Обладает д