Никотинамид- 23 page

Продолжение табл.

¹ Анорексигенные средства см. в гл. 23.

Гл а в а 16

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков различного происхождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при отравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации¹ из организма.

Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает 3 процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.

Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран про­ходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной моле­кулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрос­лого человека фильтруется около 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной части плазмы и количества функционирующих клубочков.

Процессы реабсорбции и секреции происходят на всем протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках.

В проксимальных канальцах осуществляется реабсорбция ионов натрия. Одновременно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента кар-боангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната (НС0₃). Практически пол­ностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах под­вергается реабсорбции около 70—80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальневая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).

В нисходящей части петли нефрона реабсорбции натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая

Глава 16 ■ Мочегонные средства (диуретики) 397

жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.

В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит ак­тивная реабсорбция ионов хлора и натрия. Для воды этот участок нефрона мало­проницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмо-тичной, а затем, по мере продвижения по восходящей петле нефрона — все более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гипер-тонична. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходя­щей части петли нефрона и из собирательной трубки.

В дистальных канальцах, в начальной их части, происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Это еще больше увеличивает гипо-тоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода (очевидно, это регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных ка­нальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Для дис­тальных канальцев характерна секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые об­наруживаются в моче.

Завершается мочеобразование всобирательных трубках. Здесь(и вдисталь-пых канальцах) происходят зависимая от минералокортикоида альдостерона ре­абсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собира­тельных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмоти­ческие свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной системы могут варьировать в широких пределах (от гипер- до ги-поосмотичности).

Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Боль­шую роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретичес­кий гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдо-стерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора. Кроме того, из специальных клеток предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор¹, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий диурез. Установлена структура этого фактора (является пептидом) и получены его синтетические аналоги (атриопептин, аурикулин, кардионатрин). По диуретичес­кой активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид; действует кратковременно (10—20 мин).

Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется парати-реоидным гормоном.

Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляет­ся главным образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Под влиянием

¹ Предсердный натрийуретический пептид (ПНП; состоит из 28 аминокислот) содержится в клет­ках предсердий, заполненных секреторными гранулами. Взаимодействует со специальными рецеп­торами, которые связаны с мембранной гуанилатциклазой. Их стимуляция приводит к повышению концентрации внутри клетки цГМФ. Основные эффекты ПНП: повышение выведения ионов натрия Н.О; расслабление гладких мышц; повышение проницаемости сосудов. Диуретический эффект связан с повышением фильтрации (афферентные сосуды почек расширяются, а эфферентные суживаются) и уг­нетением реабсорбции ионов натрия в проксимальных канальцах.

398 ФАРМАКОЛОГИЯ < Частная фармакология

последних высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную ва-зодилатацию сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только пу­тем увеличения кровотока в почках и, соответственно, фильтрации, но также пу­тем увеличения выведения воды за счет снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона.

Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в обра­зовании мочи, можно выделить две основные группы мочегонных средств: 1) вли­яющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки; 2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

В случае воздействия веществ на почку выраженное повышение диуреза дос­тигается только при уменьшении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоос-мотических количеств воды). Действительно, если увеличить процесс фильтра­ции, диурез повысится незначительно, так как 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию. Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции ди­урез значительно возрастает (рис. 16.1).

Уменьшить реабсорбцию можно путем угнетения функции эпителия каналь­цев (так действует большинство эффективных мочегонных средств) либо путем повышения осмотического давления в просвете канальцев.

■ 10%

10% > 89,1 л

(1 % от объема первичной мочи)

Норма

Увеличение фильтрации на 10%

10,9 л

Уменьшение реабсорбции на 10%

Рис. 16.1. Значение изменения фильтрации и реабсорбции для повышения диуреза. Рисунок иллюстрирует основную роль уменьшения реабсорбции для увеличения диуреза. По­казано изменение диуреза при одинаковом (на 10%) увеличении фильтрации или уменьшении реабсорбции.

Глава 16 <■ Мочегонные средства (диуретики) <;■ 399

Для создания новых мочегонных средств оказалась плодотворной идея полу­чения антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один из таких препаратов — спиронолактон, являющийся антагонистом альдос-терона, — применяется в медицинской практике. Успешно использована и другая возможность — получены антагонисты вазопрессина, однако активных и мало­токсичных препаратов подобного типа действия, пригодных для медицинской практики, до сих пор нет.

Мочегонные средства могут быть представлены следующими группами.

1. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

/. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку

а) Тиазиды

Дихлотиазид Циклометиазид

б) Соединения разной («нетиазидной») структуры Фуросемид Клопамид Оксодолин

2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты Кислота этакриновая

3. Ксантины Эуфиллин

4. Производные птеридина Триамтерен

5. Производные пиразиноилгуанидина Амилорид

II. Антагонисты альдостерона Спиронолактон

III. Осмотически активные диуретики

Маннит Мочевина

См. химические структуры.

По локализации действия диуретики можно представить следующим об­разом:

/. Средства, действующие на проксимальные почечные канальцы Эуфиллин

2. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)

Фуросемид Кислота этакриновая

3. Средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных канальцев

Дихлотиазид Циклометиазид Клопамид Оксодолин

4. Средства, действующие на конечную часть дистальных почечных канальцев и собирательные трубки («калий-, магнийсберегающие» диуретики)

Триамтерен Амилорид Спиронолактон

5. Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в прокси­мальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)

Маннит

Наиболее широко применяются препараты 2-й и 3-й групп.

400 О ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

4—т-

Na⁺

Рис. 16.2. Процессы, участвующие в мочеобразовании (I), и локализация действия диурети­ков (II).

На схеме нефрона: 1 - сосудистый клубочек с капсулой; 2 - проксимальный извитой каналец; 3 - нисходящая часть петли Генле; 4 - восходящая часть петли Генле; 5 - дистальный извитой каналец; 6 - собирательная трубка.

16.1. ДИУРЕТИКИ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их уг­нетающем влиянии на функцию эпителия почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соответству­ющих количеств воды (рис. 16.2).

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид). По химической структуре он от­носится к производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирова-

Глава 16 -■> Мочегонные средства (диуретики) 401

Таблица 16.1. Сравнительная характеристика некоторых мочегонных средств

¹ Эффект выражен незначительно.

² Механизм действия триамтерена и спиронолактона различен. Примечание. Т — повышение; -I — понижение; минус — отсутствие эффекта.

Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мо­чевой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее тече­ние в этом случае усугубляется. В больших дозах дихлотиазид способствует выве­дению мочевой кислоты. Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (табл. 16.2). Выделяется поч­ками. Привыкания к нему практически не возникает. Помимо мочегонного дей­ствия, у дихлотиазида имеются гипотензивные свойства (см. главу 14.4).

Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьша­ет диурез (механизм действия неясен), а также при гиперкальциурии. Основные побочные эффекты — развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Их профилак­тика и лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина, препарартов магния. Возможен также гипохлоремический метаболи­ческий алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, диарея, слабость, гипергли­кемия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, са-лимид). По химическому строению он сходен с дихлотиазидом, но примерно в 50 раз активнее его.

ния Na⁴/Cl транспортной системы. Дихлотиазид оказывает также некоторое вли­яние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоан-гидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию ионов калия. Нарушает экскрецию ионов магния. Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и НСО_г Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении за­держивает экскрецию почками ионов кальция (табл. 16.1). Это может оказать бла­гоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

402 v ФАРМАКОЛОГИЯ ■;■ Частная фармакология

Таблица 16.2. Фармакокинетика ряда мочегонных средств при энтеральном введении

¹ Для активного метаболита спиронолактона — канренона.

Длительным диуретическим действием отличаются «нетиазидные» препараты клопамид (бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталидон, гигротон). По­вышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора в дистальных канальцах и частично — в про­ксимальных. Оба препарата снижают артериальное давление. Из желудочно-кишечного тракта всасываются хорошо. Выделяются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихло­тиазида.

К «нетиазидным» соединениям, содержащим сульфаниламидную группиров­ку, относится и индапамид (арифон). Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. t_1/2 ~ 18 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют преимуще­ственно для снижения артериального давления. Из побочных эффектов возмож­ны гипокалиемия, аллергические реакции.

Группу «петлевых» диуретиков представляют фуросемид и кислота этакрино-вая. Высокоэффективным, быстро- и короткодействующим препаратом являет­ся фуросемид (лазикс). В основном он угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона, блокируя №~/К⁺/2СТ транспортную систему. Фуросемид понижает также реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значе­ние. Повышает выведение ионов калия и магния. Кроме того, фуросемид усили­вает почечный кровоток. Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза. На активность карбоангидразы не влияет. Задерживает в организме мочевую кислоту. Может вызывать гинергликемию. Повышает выве­дение ионов кальция, что можно использовать при передозировке эргокальци-ферола или при гиперпаратиреоидизме. Эффективность фуросемида не зависит от колебаний кислотно-основного состояния. При внутривенном введении дей­ствие препарата развивается через 3—4 мин и длится 1—2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20—30 мин и сохраняется до 3—4 ч. 60—70% выделяется почками, остальная часть — кишечником. Фуросемид обладает уме­ренной гипотензивной активностью.

Глава 16 > Мочегонные средства (диуретики) 403

Применяют его как мочегонное средство, для снижения артериального давле­ния при артериальной гипертензии (в том числе в сочетании с другими гипотен­зивными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуре­за при острых отравлениях химическими веществами, при гиперкальциемии. При назначении фуросемида возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, ги-покалиемического метаболического алкалоза, диспепсических расстройств. У некоторых больных возникают снижение слуха, головная боль, головокруже­ние, аллергические реакции.

Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности кислота этак­риновая (урегит). Локализация действия этакриновой кислоты аналогична та­ковой для фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции NaCl в тол­стом сегменте восходящей части петли нефрона. Кроме того, кислота этакриновая подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Она способ­ствует также выведению ионов магния. В небольшой степени увеличивает выве­дение ионов калия. На карбоангидразу не влияет. Может вызывать гипокалиеми-ческий метаболический алкалоз. При нарушениях кислотно-основного состояния активность кислоты этакриновой сохраняется.

При внутривенном ее введении эффект наступает через 15 мин и длится 3—4 ч. При введении внутрь препарат начинает действовать через 60—90 мин; продол­жительность действия до 8 ч. Связывается с белками плазмы. В виде конъюгатов выделяется почками (2/3) и в меньшей степени (1/3) — кишечником. Обладает умеренной гипотензивной активностью.

Показания к применению такие же, как у фуросемида. Возможны побочные эффекты: гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокружение, диарея, снижение слуха (иногда выраженное).

Синтезировано производное этакриновой кислоты — индакринон; оказыва­ет диуретическое и урикозурическое действие.

К так называемым «калий- и магнийсберегающим» диуретикам из этой груп­пы относятся триамтерен и амилорид. Триамтерен (птерофен) — производное птеридина. Относится к мочегонным средствам, задерживающим в организме ионы калия и магния. Диуретическая эффективность триамтерена невысокая. Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одновременно выводятся ионы хлора. Основная локализация действия — собирательные трубки и дистальные канальцы, в которых препарат снижает проницаемость натриевых каналов (очевидно, блокируя их). В небольшой степени повышает элиминацию мочевой кислоты.

Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Выделяется почками, в ос­новном в виде метаболитов. Применяют триамтерен обычно в сочетании с мо­чегонными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с дихло-тиазидом). Побочные эффекты: диспепсические явления, головная боль, голо­вокружение, возможны гиперкалиемия, азотемия, судороги в мышцах нижних конечностей.

К «калий- и магнийсберегающим» диуретикам относится также амилорид. По химической структуре является пиразиноилгуанидином. Локализация его дей­ствия аналогичны таковой триамтерена. По диуретической эффективности усту­пает дихлотиазиду. Оказывает гипотензивное действие.

Назначается внутрь. Всасывается около 50% препарата. Биотрансформации амилорид не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется с другими мочегонными средствами, которые вызывают гипокалиемию. Аналогично три-

404: ФАРМАКОЛОГИЯ, Частная фармакология

Химические структуры некоторых мочегонных средств

Оксодолин Клопамид

н₂с о

н _Зс—н₂ с—с—с—о— сн ₂—соон

CI CI

Кислота этакриновая

О

о

Спиронолактон

н он н н

I I I I

нон ₀с—с—с—с—с—СН₂ОН

² I I I I

ОН Н ОН ОН

Маннит

амтерену несколько повышает выведение мочевой кислоты и уменьшает экскре­цию ионов кальция.

Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тошнота, рвота, голов­ная боль.

Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина, на­пример эуфиллин. Он нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксималь­ных и дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение ионов калия. Кис­лотно-основное состояние не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую сис­тему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе ксантинов; см. главу 11; 11.6). В отличие от кофеина у него более выражено сосудо­расширяющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.

Глава 17 Лекарственные средства, влияющие на миометрий 405

16.2. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Создано два рода антагонистов минерадокортикоида альдостерона. Одни уг­нетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почеч­ных канальцев. Вторая группа веществ действует более избирательно и представ­ляет интерес для практической медицины. Один из таких препаратов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), используется в качестве мо­чегонного средства.

Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличивая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных трубках и дистальных почечных канальцах. Спиронолактон дей­ствует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блоки­рует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но суще­ственно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызы­вают в той или иной степени выраженную гипокалиемию. Механизм «калийсбе-регающего» («калийзадерживающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие. Кис­лотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффективен при ацидо­зе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает. В организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канре-ноном, за счет которого в основном и действует спиронолактон.

Спиронолактон — относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффекти­вен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие ею развивается медленно. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипо­калиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия, гинекомастия.

16.3. ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они созда­ют высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина — на 50%). При этом существенно снижа­ется реабсорбция воды и в некоторой степени — ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то сте­пени на протяжении всех канальцев (в нисходящей петле нефрона, в собиратель­ных трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов ка­лия могут незначительно повышать.

В практической медицине в основном применяют маннит.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический ба­рьер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь мес­то при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).

406 •• ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

Препараты

Гл а в а 17

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИОМЕТРИЙ

Сократительная активность и тонус миометрия регулируются нейрогумораль-ными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а также а- и Р₂-адренорецепторы. Стимуляция м-холинорецепторов и сс-адренорецепторов вы­зывает стимулирующий эффект, а Р₂-адренорецепторов — угнетающий. Кроме того, существенное стимулирующее влияние на сократительную активность мио­метрия оказывают женские половые гормоны эстрогены, гормон задней до­ли гипофиза окситоцин, а также простагландины. Вместе с тем имеются эндо­генные вещества, угнетающие его сократительную активность (прогестерон и,

¹ С целью дегидратации при отеке мозга и глаукоме иногда используют глицерин (вводят энте-рально и парентерально).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга), при острых отравлениях химическими веществами. Мочевину применя­ют главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внут­риглазного давления при глаукоме').

Date: 2015-07-01; view: 417; Нарушение авторских прав