Никотинамид- 22 page

¹ При рвоте, вызванной веществами группы морфина, применяют димедрол. Антипсихоти­ческие средства в данном случае противопоказаны, так как они потенцируют угнетающее вли­яние этих препаратов на ЦНС.

² Назначают только в случае крайней необходимости, так как не исключена возможность от­рицательного влияния препаратов на плод.

³ Эффективен только у части пациентов.

⁴ Антипсихотическое средство.

возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных (см. табл. 15.6). При укачивании они неэффективны.

Антагонистом дофаминовых 0₂-рецепторов является также домперидон (мо-тилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Может вызывать гиперпролак-тинемию.

К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокиру­ющих серотониновые 5-НТ₃-рецепторы (в ЦНС и на периферии)¹. Одним из них является ондансетрон (эметрон). Он применяется в основном для предупреж­дения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с луче-

' Показано, что ондансетрон устраняет активирующее влияние серотонина на чувствительные окончания блуждающего нерва в периферических тканях. Центральное действие, очевидно, связано с блоком 5-НТ,-рецепторов пусковой зоны и с блоком пресинаптических 5-НТ,-рецепторов на окон­чаниях блуждающих нервов, контактирующих с рвотным центром.

Таблица 15.6. Основное применение некоторых средств, обладающих противорвотной актив­ностью

Глава 15 Лекарственные средства, влияющие на функции...с 387

вой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокирует дофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает наруше­ний со стороны экстрапирамидной системы.

К этой же группе препаратов относится гранисетрон (китрил).

Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (дексамета-зона и др.).

15.7. ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА

Вещества этой группы повышают устойчивость печени к воздействию повреж­дающих факторов, способствуют восстановлению ее функций, повышают ее де-токсикационные возможности. Гепатопротекторный эффект может быть обуслов­лен нормализацией метаболических процессов в гепатоцитах, повышением активности микросомальных ферментов, восстановлением функций клеточных мембран. Гепатопротекторы применяют при остром и хроническом гепатите, ди­строфии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связан­ных с алкоголизмом.

Легален получен из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.). Это растение содержит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом — силиби-нин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соедине­ний «силимарин»). Наибольшей активностью обладает силибинин, который и используют при экспериментальных исследованиях. Так, в опытах на животных было показано, что силибинин защищает печень при отравлении рядом веществ, обладающих гепатотоксичностью (парацетамол, фторотан, метотрексат, произ­водные фенотиазина).

Механизм гепатопротекторного действия легалона связывают со стабилиза­цией мембран гепатоцитов, с его антиоксидантной активностью, стимуляцией синтеза белков, нормализацией обмена фосфолипидов, поддержанием запасов глутатиона в печени.

Легален является суммарным препаратом, содержащим смесь флавоноидов и экстракт плодов указанного растения. Выпускается в виде драже, капсул и эмуль­сии для приема внутрь. Биодоступность составляет 20—50%. t_|/2 ~ 6—8 ч (для си-либинина). Небольшая его часть в неизмененном виде выделяется почками, боль­шая часть — в виде конъюгатов кишечником. Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает диарею.

Создан также препарат индивидуального флавоноида — силибинина ди-гидросукцината натриевая соль; предназначена для внутривенного введения при отравлении грибом бледная поганка.

К этой же группе препаратов относится адеметионин (гептрал). Является синтетическим аналогом эндогенного вещества Б-аденозил-Ь-метионина, обнару­живаемого почти во всех тканях и жидкостях организма.

Гепатопротекторный эффект связан с активацией синтеза мембранных фос­фолипидов (препарат является донатором метальных групп), а также с образова­нием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами (схема 15.1).

Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активи­рует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие.

388 •:- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

АДЕМЕТИОНИН

^-АДЕНОЗИЛ-Ь-МЕТИОНИН

Мен

Аденозилгомоцистеин

I

Метилирование, синтез мембранных

фосфолипидов и других соединений

Гомоцистеин

Цистатионин

Цистеин

t

ГЛУТАТИОН Оказывает антиток­сическое действие: участвует в окисли­тельно- восстанови­тельных реакциях и является донато­ром сульфгидриль-ных групп

СУЛЬФАТЫ Взаимодей­ствуют с желчными кислотами и другими соединениями, вызывая их детоксикацию

ТАУРИН

Образует конъюгаты с желчными кислотами, повышая их растворимость и снижая токсичность

Повышение защиты печени от повреждающего действия токсичных веществ

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печень, в связи с чем биодос­тупность его очень низкая. Максимальная концентрация в плазме крови накап­ливается через 3—5 ч. Некоторые количества проникают в ЦНС. С белками плаз-

мы крови адеметионин связывается в незначительной степени, t

1/2

1,5-2 ч.

Большая часть препарата метаболизируется. Менее 16% выделяется в течение пер­вых 48 ч с мочой и около 23% — с экскрементами (за 72 ч).

Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени). Исследуется эффективность препарата при депрессии, де­генеративных артропатиях, миелопатии.

Гепатопротекторной активностью обладает также кислота липоевая (тиок-тацид-600; тиоктовая кислота). Она усиливает детоксицируюшую функцию пе­чени, оказывает антиоксидантпое действие, участвует в регуляции липилного и

Схема 15.1. Принципы гепатопротекторного действия адеметионина Метионин

Глава 15 ■<■ Лекарственные средства, влияющие на функции...-> 389

¹ От греч. thole — желчь, rheo — теку.

² От греч. chole — желчь, ago — гоню.

■' Препарат из сгущенного водного экстракта плодов шиповника.

углеводного обмена. Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина, хро­нический гепатит, цирроз печени), интоксикациях, комплексной терапии коро­нарного атеросклероза, диабетической полиневропатии.

Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.

Гепатопротекторный эффект отмечен и у комплексного препарата эссенциале. Он включает фосфолипиды, формирующие клеточные мембраны, полинена­сыщенные жирные кислоты и ряд витаминов. Вводят препарат внутрь и внут­ривенно.

15.8. ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют их всасыванию, так же как и жирорастворимых витаминов. Не­достаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках пече­ни или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных прото­ков. В связи с этим для медицинской практики представляют интерес два рода желчегонных средств.

1. Средства, стимулирующие образование желчи (холеретика¹, или холесекретика).

П. Средства, способствующие выведению желчи (холагога², или холекинетика).

Средства, стимулирующие образование желчи, представлены разными группами препаратов. К ним относятся: /. Препараты желчи Таблетки «Холензим»

2. Препараты растительного происхождения Холосас³

3. Синтетические препараты Оксафенамид (осалмид) См. химические структуры.

Все приведенные желчегонные средства повышают продукцию желчи пече­ночными клетками. Особенно сильными ее стимуляторами считают желчные кис­лоты. У холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетается также функция за­местительной терапии.

Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению желчи (ока­зывает спазмолитическое действие). При длительном применении вызывает по­слабляющий эффект.

В качестве желчегонных средств используют также циквалон, никодин, препараты цветков бессмертника песчаного, кукурузные рыльца и др.

Ксредствам, способствующим выделению желчи, относятся вещества, расслабляющие сфинктер Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы), — м-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия.

Активное желчегонное средство — гормон двенадцатиперстной кишки холе-цистокинин (панкреозимин). Он является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки

390 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ v Частная фармакология

свиней. Используют также синтетический концевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокраще­ние желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка (см. табл. 15.1). Применяют их с диагностической целью для суждения о сократитель­ных свойствах и содержимом желчного пузыря.

Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинкте­ра Одди.

Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хро­ническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, который пред­назначен для внутривенных инъекций.

15.9. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАСТВОРЕНИЮ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ (ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать раство­рение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные кислоты¹ хенодезоксихолевая (хенодиол, хенофалк) и урсодезоксихолевая (урсоди-ол, урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холесте­рина в желчи. Для хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синте­за холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продук­цию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержа­нием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному раство­рению холестериновых камней.

Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более). Вводят их внутрь. Из неблагопри­ятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансфе-разы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. По­мимо использования этих веществ для растворения холестериновых камней, ур­содезоксихолевую кислоту назначают также при билиарном циррозе печени².

15.10. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника секре­тин (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньшей степени хо­лецистокинин (см. табл. 15.1). Секретин (как и холецистокинин) получают из

¹ У человека основными первичными желчными кислотами являются желчная (холевая) кислота и хенодезоксихолевая кислота. Урсодезоксихолевая кислота продуцируется в небольших количествах. Значительные концентрации ее находятся в желчи медведя (лат. ursus — медведь).

² Билиарный цирроз печени обусловлен воспалительным процессом в желчных протоках и засто-

Глава 15 <> Лекарственные средства, влияющие на функции.391

¹ При недостаточности пищеварительной функции желудка и кишечника применяют также ком­плексные препараты: мезим форте (содержит панкреатин, включающий амилазу, липазу и протеа-зу), панцитрат (содержит панкреатин из поджелудочной железы свиньи, включающий липазу, ами­лазу и протеазу), панзинорм форте (содержит экстракт слизистой оболочки желудка, экстракт желчи, панкреатин, аминокислоты), фестал (содержит липазу, амилазу, протеазу, компоненты жел­чи), дигестал (содержит панкреатин, экстракт желчи, гемицеллюлозу).

² Мотилин — гастроинтестинальный пептид, стимулирующий моторику пищеварительного трак­та. Взаимодействует со специфическими рецепторами в антральной части желудка и в двенадцати-

слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.

При недостаточности функции поджелудочной железы для заместительной терапии можно воспользоваться панкреатином (представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота). Он является фермент­ным препаратом, содержащим преимущественно трипсин и амилазу. Применя­ют панкреатин при хроническом панкреатите, энтероколите. Назначают его пе­ред едой внутрь (препарат целесообразно запивать щелочной водой — боржо­мом и т.д.)¹.

При некоторых состояниях используют средства, угнетающие секрецию поджелудочной железы (м-холиноблокаторы), например при остром панк­реатите.

15.11. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ КИШЕЧНИКА

При спастических состояниях кишечника для понижения его тонуса и двига­тельной активности применяют холиноблокирующие вещества — м-холинобло­каторы (группа атропина) и ганглиоблокаторы (пирилен, бензогексоний), а также спазмолитики миотропного действия (например, папаверина гидро­хлорид, но-шпа).

Угнетение моторики кишечника наблюдается также при введении адреноми-метиков.

При острой и хронической диарее нередко применяют лоперамид (имоди-ум). Он является производным фенилпиперидина, напоминая по структуре не­которые опиоидные анальгетики (фентанил и др.). Принцип его действия заклю­чается втом, что, воздействуя на опиоидные р-рецепторы кишечника, он угнетает его перистальтику. В ЦНС препарат проникает плохо. Оказывает слабое болеуто­ляющее действие. Аналогичным угнетающим эффектом на моторику кишечника обладают препараты опия.

Стимулирующее (прокинетическое) действие на кишечник оказывают средства, влияющие на эфферентную и афферентную иннервацию, а также непосредственно на гладкие мышцы.

Как известно, моторика кишечника усиливается при повышении тонуса хо­линергических нервов. В связи с этим при гипотонии и атонии кишечника ре­комендуют препараты с холиномиметической активностью (ацеклидин, бетанехол, прозерин). Кроме того, эффективны агонисты серотониновых 5-НТ₄-рецепторов (цизаприд), агонисты мотилиновых²рецепторов (эритроми­цин, олеандомицин), а также миотропные препараты (вазопрессин).

К веществам, усиливающим сократительную активность кишечника, относятся и слабительные средства.

392 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология 15.11.1. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация слабительных средств может быть представлена следующим образом.

I. Неорганические вещества Солевые слабительные Магния сульфат

Натрия сульфат

II. Органические средства

1. Растительного происхождения

а) Растительные масла Масло касторовое

б) Препараты, содержащие антрагликозиды Экстракт крушины жидкий (сухой) Таблетки ревеня

Настой листьев сенны

2. Синтетические средства Фенолфталеин Изафенин

См. химические структуры.

Солевые слабительные магния сульфат и натрия сульфат в желудочно-ки­шечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасывают­ся (Mg²⁺, S0₄²~). Происходит повышение осмотического давления в просвете ки­шечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбужде­нию механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Дей­ствуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника.

Применяют солевые слабительные при остро наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их

Химические структуры некоторых слабительных средств

Nq₂S0₄- ЮН₂0 MgS0₄- 7Н₂0 Натрия сульфат Магния сульфат

ОН О ОН ОН О ОН

Хризофановая кислота Эмодин ревеня

О О

Фенолфталеин

Изафенин

Глава 15 - Лекарственные средства, влияющие на функции...-■> 393

всасывание). Послабляющее действие наступает через 4—6 ч. Для ускорения эф­фекта солевые слабительные запивают 1—2 стаканами воды.

Объем кишечника увеличивают также полимерные препараты полиэтилен-гликоля (форлакс, транзипег). Эти соединения, с высокой молекулярной мас­сой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные ко­личества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24-48 ч.

На протяжении всего кишечника действует и масло касторовое, получае­мое из семян растения клещевины (Ricinus communis). В двенадцатиперстной киш­ке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и, по-видимому, нарушает транс­порт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2—6 ч. При­меняют масло касторовое при остро возникающем запоре. Противопоказано его использование при отравлении жирорастворимыми соединениями.

Большое практическое значение имеют слабительные, действующие преиму­щественно на толстую кишку (препараты, содержащие антрагликозиды, фенол­фталеин, изафенин). Основное показание к применению таких препаратов — хро­нический запор. Нередко к ним приходится прибегать длительное время, иногда годами. Поэтому использовать для этих целей слабительные, действующие на протяжении всего кишечника, нельзя, так как они нарушают пищеварение и вса­сывание питательных веществ.

Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (состоят из Сахаров и производных антрацена, например эмодина, хризофановой кислоты), применяют препараты коры крушины (из коры крушины ольхо-видной — Frangula alnus Mill.), корня ревеня (из корневища ревеня тангутского — Rheumpalmatum), листьев сенны (folium Sennae), полученных из растений Cassia acutifolia Del. и Cassia angustifolia Vahl. Действующие начала этих препаратов час­тично всасываются в тонкой кишке и выделяются в толстой, а частично освобож­даются непосредственно в толстой кишке под влиянием бактериальной флоры. Стимулируя рецепторные образования толстой кишки, а также задерживая вса­сывание электролитов и воды, производные антрацена усиливают его перисталь­тику. Послабляющее действие наступает через 8—12 ч. Обычно такие препараты дают перед сном; эффект наступает на следующий день.

При хроническом запоре применяют также синтетические средства фенол­фталеин в виде таблеток (пурген) и изафенин (эулаксин, фенизан).

Фенолфталеин всасывается в тонкой кишке и затем выделяется в толстой, где оказывает раздражающее действие на рецепторные образования и, по-видимому, задерживает абсорбцию электролитов и воды. Послабляющий эффект развивает­ся через 6—8 ч. Фенолфталеин хорошо переносится. Однако следует учитывать, что при длительном применении препарат кумулирует и может неблагоприятно влиять на почки. Возможны аллергические реакции. В щелочной среде фенол­фталеин окрашивает мочу и экскременты в красный цвет.

Слабительный эффект изафенина связан с высвобождением в кишечнике ди-оксифенилизатина. Изафенин аналогичен по характеру действия фенолфталеи­ну, но менее токсичен.

К синтетическим препаратам относится также гутталакс (натрий пикосуль-фат). Вещество не абсорбируется из пищеварительного тракта. В толстом кишеч­

394 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Препараты

нике превращается вдифенол, который и является действующим началом препа­рата. Он оказывает стимулирующее влияние на рецепторы кишечника и повы­шает его перистальтику. Эффект развивается через 6—12 ч.

При длительном применении слабительных средств к ним может развиваться привыкание. В этом случае приходится чередовать различные препараты.

Послабляющим влиянием обладают также химически инертные жидкие мас­ла, например масло вазелиновое (относится к так называемым мягчительным средствам).

К средствам, размягчающим содержимое толстой кишки и увеличивающим его объем, относятся синтетические дисахариды (лактулоза, сорбитол). В тонкой кишке они практически не всасываются. В толстой кишке под влия­нием бактерий метаболизируются с образованием органических кислот. Послед­ние не всасываются и создают повышенное осмотическое давление, что при­водит к увеличению объема содержимого толстой кишки и соответственно к повышению его перистальтики.

Для быстрого опорожнения прямой кишки нередко используют свечи глицериновые. Они оказывают раздражающее действие на слизистую обо­лочку и стимулируют сокращения прямой кишки. Эффект развивается через 15—30 мин.

Глава 15 Лекарственные средства, влияющие на функции...С 395

Продолжение табл.

396 ФАРМАКОЛОГИЯ - Частная фармакология