Никотинамид- 27 page

'Очевидно, изменяется и биосинтез гормонов.

¹ В зависимости от динамики концентраций в плазме крови может оказывать стимулирующее или угнетающее действие.

Примечание. Плюс — стимулирующее действие, минус — угнетающее.

Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокрин­ные железы, органы и ткани представлены на схеме 20.1.

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров ги­поталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормо­нов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофи-зарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.

440 v ФАРМАКОЛОГИЯ с Частная фармакология

Гипотала­мус

Аденоги-пофиз

Адренокор-

тикотропный

гормон

Тиреотрол-ный гормон

Лютеини-

зирующий гормон

Фолликулостимули-рующий гормон

Сомато-тропный гормон

Лакто-

тропный

гормон

Меланоцит-стимулиру-ющие гормоны

Перифери­ческие эн­докринные железы

Кора надпо­чечников (кортико-стероиды)

—t—

Обмен ве­ществ (угле­водов, бел­ков, жиров, водно-соле-вой); проти­вовоспали­тельное и иммунсде-прессивное действие

Щитовидная железа (тироксин, трийодти-ронин)

-%—

Стимуляция

обмена

веществ;

регуляция

роста

и

развития организма

Половые

железы

(гестагены,

эстрогены,

андрогены)

Женские половые железы (эстрогены)

Органы и ткани

Развитие

вторичных

половых

признвков;

циклические

изменения

женских

половых

органов

Развитие вторичных

ПОЛОВЫХ

признаков;

циклические

изменения

женских

половых

органов

Семенники (спермато­генез)

Соматоме-дины

Молочные

железы

(лактация)

Пигмент­ные клетки (сетчатка)

Растущие

органы

и ткани

(внвболи-

ческое

действие)

(+) — гормоны гипоталамуса, стимулирующие высвобождение гормонов гипофиза (рилизинг-гормоны). (£) — гормоны гипоталамуса, угнетающие высвобождение гормонов гипофиза.

Схема 20.1. Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокринные железы, органы и ткани.

Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окси­тоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрику-лярном ядрах гипоталамуса¹. Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его зад­ней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами ней-рогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками — нейрофизином I и II). Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.

Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской прак­тики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гор­моны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. N-конце-вая часть АКТГ 1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует про­дукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже). Суще­ственным отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его при­менении угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ воз­можно «истощение» надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получа­ют из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желу­

¹ По существу окситоцин и вазопрессин являются гормонами гипоталамуса, где происходит их

Глава 20 -с Гормональные препараты <>- 441

¹ Резкое увеличение конечностей, носа, нижней челюсти. От греч. акгоп — край, конечность, те-gas — большой.

дочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.

Препараты АКТГ назначают редко — с диагностической целью или после дли­тельного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кор-тикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулиру­ющего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др.

Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование анти­тел. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропйн; содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокисло­ту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью.

Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени (содержатся также в других тка­нях) и названные соматомединами. Гормон роста стимулирует рост скелета и все­го организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста — акромегалия'. Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт ами­нокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В кро­ви увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показа­ние к применению — карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-ки­шечном тракте разрушается).

Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).

Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобожде­ние гипофизом гормона роста, — соматостатин. Он представляет собой тетра-декапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и мно­гих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковре­

442 -> ФАРМАКОЛОГИЯ о Частная фармакология

¹ Данную группу опухолей относят к так называемой АПУД-системе. Эти опухоли получили на­звание «апуломы», а их клетки — «апудоциты». Последние вырабатывают различные биологически активные вещества (амины, пептиды), играющие роль гормонов. Локализуются апудомы в различ­ных органах и тканях (в пищеварительном тракте, ЦНС и др.). К апудомам пищеварительного тракта относятся глюкагонома, гастринома, инсулинома, випома (опухоль, продуцирующая вазоинтести-нальный пептид — V1P).

менно (t_l/2 = 3—6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффек­тивен при энтеральном введении.

Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t_l/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии, при апудомах (на­пример, при карциноидных опухолях¹). Вводят подкожно 2—3 раза в сутки. Вы­пускается октреотид пролонгированного действия — сандостатин ЛАР.

Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог сома­тостатина — ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10—14 дней.

При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, ко­торый угнетает избыточную продукцию гормона роста.

Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение сомато-тропного гормона. Структура его неизвестна.

Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гор­монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной желе­зой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает вас-куляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб­ране клеток.

Для практического применения выпускается препараттиротропин, представ­ляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовид­ной железы (см. ниже) при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени по­глощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротро-пина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внут­римышечно.

Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуще­ствлен синтез. Соответствующий препарат, названный рифатироином (проти-релин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы — с поражением гипота­ламуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоак­тивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение же­лезой йода под влиянием протирелина повышается).

Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.

Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках — развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостиму­

Глава 20 <- Гормональные препараты 443

¹ Порок развития, при котором происходит задержка яичка в брюшной полости. От греч. cryptos — скрытый, orchis — яичко.

лирующсй активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. При­меняют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизар-ного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.

Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способству­ет овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об­разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму­лирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование нАМФ, что стимулирует синтез половых гор­монов. В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хори-онический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при не­которых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме¹.

Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллер­гические реакции.

Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего), — гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агониеты (ле-упролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.

Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волно­образный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный на­блюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадо­тропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (дека-пептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леуп-ролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концент­рация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.

Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, полу­чивший название даназол (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным 17а-этинилтестостерона. Является частичным агони­стом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными ре­цепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в мат­ке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. t_|/2 ~ 1,5 ч. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.

Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регули­руется гипоталамусом. Кроме того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона. Высказывается предположение, что он является дофа­мином, так как его антагонисты (например, антипсихотические средства, мето­клопрамид) усиливают секрецию лактотропного гормона, а агониеты (бромокрип­

444 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

тин, леводопа) угнетают ее (рис. 20.3). Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аде-ногипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов интермедии получают из гипофи­зов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных пораже­ниях сетчатки, гемералопии¹ и ряде других патологических состояний. Дозируют в единицах действия (ЕД). Применяют чаще путем закапывания в полость конъ­юнктивы (иногда инъецируют субконъюнктивально или вводят методом элект­рофореза). Однако функция у человека меланоцитстимулирующих гормонов не­достаточно ясна.

Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представ­ляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают дру­гими эффектами). Особое внимание привлек р-липотропин, который расцени­вается как прекурзор пептидов с анальгетической активностью — эндорфинов и энкефалинов (см. главу 8).

Гормоны задней доли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основной эффект окситоцина — его стимулирующее влияние на миометрий (см. главу 17); особен­но чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоцина-зой (аминопептидазой). Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стиму-

Дофаминомиметики ¹

Бромокриптин Леводопа

FГипоталамус Дофамин (пролактостатин)

©

©

юпнь гормон

(пролактин)

©

Молочные железы

Рис. 20.3. Локализация действия средств, влияющих на продукцию лактотропного гормона. Плюс - стимулирующее действие, минус - угнетающее, D - дофаминовый рецептор.

¹ Нарушение способности видеть в сумерках («куриная слепота»). От греч. hemera — день, alaos -

Глава 20 <> Гормональные препараты 445

ляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в единицах дей­ствия — ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препа­рате питуитрине (водный экстракт задней доли гипофиза).

Синтетическим производным окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.

Химические структуры гормонов задней доли гипофиза

Про—Лей—Гл^М-у Цис—Acn(NH₂)

I

Илей

Про—Apr—Гли(ЫН₂)

Цис— Acn(NH₂)

^У \

Глю(МН₀)

I ²

Фен

Цис—Тир Окситоцин

Цис—Тир

Вазопрессин

Вазопрессин (антидиуретический гормон) взаимодействует со специфически­ми V-рецепторами. Они подразделяются на 2 основных подтипа: \_f и V₂ (табл. 20.3). У₂-рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, У^рецепторы — с фосфати-дилинозитольным циклом (вторичные передатчики — инозитолтрифосфат и диа-цилглицерол). Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулиру­ет реабсорбцию воды в дистальной части нефрона (см. главу 16); 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.

Основной его эффект — влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с У₂-ре-цепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, умень­шению (нормализации) повышенного диуреза.

Влияние на гладкие мышцы, в частности, сосудов опосредуется через У^-ре-цепторы. Проявляется это только при использовании вазопрессина в очень боль­ших дозах (в сотни раз превышающих необходимые для антидиуретического дей­ствия). Повышение артериального давления связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров.

Таблица 20.3. Направленность действия вазопрессина

446 <- ФАРМАКОЛОГИЯ <•> Частная фармакология

Препараты

'Дозы индивидуализируют с учетом характера и течения заболевания, возраста больного и т.д.

В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Неберемен­ная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопресси-ну, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает — вазопрессина.

Показано, что вазопрессин в ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромоду-лятора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотро-пина (путем стимуляции У_|Ь-рецепторов).

Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на У^рецепторы) и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.

Лекарственный препаратвазопрессин действует кратковременно (30 мин—2 ч). Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся почками. Созданы производные вазопрессина с более высокой антидиуретичес­кой активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Получены также препараты с преимущественно вазопрессорным эффектом (фе-липрессин и др.).

Основное показание к применению — несахарный диабет. С этой целью ис­пользуют вазопрессин (подкожно, внутримышечно; дозируют в единицах дей­ствия — ЕД), питуитрин и адиурекрин (сухой питуитрин; вводят интраназаль-но), а также новые препараты типа десмопрессина.

Глава 20 <> Гормональные препараты -> 447

20.2. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЭПИФИЗА

В эпифизе (шишковидная, или пинеальная, железа) содержатся различные био­логически активные соединения, в том числе многие пептиды. Основным гормо­ном эпифиза считают мелатонин¹. Образуется он в клетках эпифиза (пинеалоци-тах) из серотонина, в связи с чем его можно отнести к производным аминокислот (триптофана).

Основная функция мелатонина, по-видимому, заключается в переработ­ке информации о внешней освещенности для последующей регуляции биоло­гических суточных (циркадных) ритмов. Внешняя световая информация посту­пает в эпифиз по следующим путям: сетчатка глаза -> супрахиазматические ядра гипоталамуса -> верхний шейный симпатический ганглий -> симпатические нервы -» эпифиз. У человека максимальные количества мелатонина проду­цируются ночью. Следовательно, при понижении интенсивности световой сти­муляции сетчатки глаза синтез мелатонина возрастает. Суточная регуляция поведенческих и физиологических реакций дополняется влиянием мелатони­на на сезонную активность репродуктивной системы. Мелатонин обладает уме­ренным снотворным эффектом, снижает температуру тела, угнетает высвобож­дение лютеинизирующего гормона. У мелатонина выражено нормализующее влияние на суточный ритм (особенно на сон) при резком изменении времен­ных поясов (например, при авиаперелетах на большие расстояния). Кроме то­го, у него обнаружены антиоксидантная активность, иммуностимулирующее действие.

Эффекты мелатонина проявляются при его взаимодействии со специфичес­кими мелатониновыми рецепторами (Mel 1А, IB, 1С). Они обнаружены в значи­тельных количествах в супрахиазматических ядрах, в сетчатке глаза. Кроме того, они локализуются в паравентрикулярном ядре таламуса, переднем гипоталамусе, в ряде других областей головного мозга, а также в некоторых периферических тканях (например, в половых железах), в лимфоцитах.

Препараты мелатонина (мелаксен) используют в основном для регуляции биоритма при дальних авиаперелетах. Проявляется это нормализацией цикла сон-бодрствование. Основной эффект обусловлен адаптацией гормональной актив­ности эпифиза к быстрой смене часовых поясов. Препарат назначают вечером (внутрь или сублингвально)². Он хорошо и быстро всасывается из пищеваритель­ного тракта. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро мета­болизируется. Из побочных эффектов возможны сонливость после пробуждения, небольшие отеки.

СЕРОТОНИН

Серотонин N-метилтрансфераза

N-ацетилсеротонин

Гидроксииндол О-метилтрансфераза

МЕЛАТОНИН

¹ Мелатонин - это М-ацстил-5-метокситриптамин.

² Доза 1—5 мг.

448 v ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

Таблица 20.4. Гормоны щитовидной, паращитовидной и поджелудочной желез, их препараты, синтетические заменители и средства, понижающие образование гормонов

20.3. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА. КАЛЬЦИТОНИН