Лекция 11

a- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

a-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного a-

адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются β1-

адреномиметические эффекты). На фоне a-адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как

сосудосуживающие a-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих

β2-адренорецепторов.

a-Адреноблокирующей активностью обладают средства растительного происхождения

(дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.

Спорынья, или маточные рожки — покоящаяся форма (склероций) грибка, паразита ржи —

содержит «эрголиновые» (франц. ergot — петушиная шпора) водорастворимые и нерастворимые

алкалоиды — производные тетрациклического соединения d -лизергиновой кислоты (6-

метилэрголин).

В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизергиновая кислота соединена амидной

связью с аминоспиртом. Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской и

гинекологической практике для остановки маточных кровотечений.

В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин)

лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами. Нерастворимые алкалоиды

вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость

миокарда, угнетают сосудодвигательный центр. Эти соединения слабо блокируют a-

адренорецепторы.

Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоидам свойства сильных a-

адреноблокаторов и сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые

дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Генри Дейлом (1906г.). Он установил, что

препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или

введение адреномиметиков.

Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:

· ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина,

эргокристина и эргокорнина;

· ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;

· ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.

Фармакологическо е действие алк алоидо в споры ньи обусловлено их свойст вами частичных агонистов и

антаг онистов адренорецепторов, рецепторов д офамина, серотон ина и триптамина (активац ия

рецепторов триптамина приводит к спазму сосудов и кишечника). Хроничес кое отрав лен ие

алкалоидами спорыньи (эрг отизм), возникающее при употреблении в пищу зараженн ого ржаного хлеба,

протекает в судорожно й форме («злые корчи») или в виде гангрены конечностей («Антонов огонь»). В

Средние века больные совершали паломничество для поклонения Святому Антонию Падуанскому и во

время длительного путешествия в Падую могли исцеляться, питаясь в дороге незараженн ым

спорыньей хлебом.

Эрготамин обладает низкой биодоступностью (1 %) из-за выраженной пресистемной элиминации;

90% дозы выводится в виде метаболитов с желч ью. Период полуэ лиминации соста вляет около 2 ч,

хотя вызываемый эрг отамином спазм сосудов длится 24 ч. Дигидроэ рготамин подвергаетс я

пресистемной элиминации еще быстрее, чем эрготамин.

К синтетическим β-адреноблокаторам относятся:

· ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;

· ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;

· ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;

· НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) — синтетический аналог алкалоидов спорыньи,

содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.

a-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это

улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные

процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

В больших дозах a-адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по

ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в

горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для

профилактики коллапса после введения a-адреноблокаторов необходимо лежать 1 — 2 ч.

Гипотензивное действие a-адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:

· активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D 2-рецепторов дофамина и 5- HT 1A-

рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению

сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;

· блокадой a1 и a2-адренорецепторов артерий и вен.

Блокада пресинаптических a2-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также

нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы,

вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует

секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект.

a-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных

каплях), усиливают _______перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.

Фентоламин блокир ует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран, уменьш ает выделен ие

гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.

При приеме внутрь фентоламин всасывается не постоянно, вызывает артериальную гипотензию

через 25 — 30 мин в течение 5 — 6 ч. При введении в вену эффект появляется спустя 10 — 15 мин

после начала инфузии и дл ится примерно 1,5 ч после ее окончания. Фентоламин подвергаетс я

интенсивной би отрансформации в печени, только 10% его дозы выводится почками в неизмененном

виде.

Пирроксан, блокируя центральные a-адренорецепторы, препятствует вовлечению яде р

гипоталамуса и симпатическ их центров в реакции стрес са, уменьшает психиче ское напряжение и

тревогу по типу эффектов дне вных транквилизаторов, тормозит выброс гормонов гипофиза и

глюкокортикоидов.

Ницерголин оказывает не только a-адренобло кирующее, но и миотропное спазмолитическ ое

действие (в молекуле прис утствует ник отиновая к ислота). Избирательно расширяет сосуды головно го

мозга, улучшает мозговой кровоток и пластическ ие процессы в нейронах, увеличивает потреблени е

мозгом кислорода и глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обладает свойствами ноотропно го

средства, так как улучшает память и внимание. При нормальном А Д не вызывает артер иальн ую

гипотензию.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a 1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a2-

адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a1-

адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:

· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)

· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)

· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)

· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)

· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)

ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a1-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем

пресинаптические a2-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как

ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий _______накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает

региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную

ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин

первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.

Празозин понижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких,

улучшает сократительную деятельно сть миокарда, внутри сердечную гемодинамику, вызывает регрес с

гипертрофии левого жел удочка, тормозит агрег ацию тромбоцитов. Уменьшает в крови содержан ие

атерог енных фракций липидов — липоп ротеинов низкой плотности, тр иглицеридо в и холесте рин а,

повышает коэффициент липоп ротеины высоко й плотности/общий холе стерин. Не влияет на

метаболизм глюкозы и мочевой кислоты.

Терапия празозином сопро вождается развитием ранней (ч ерез 3 — 4 дня) и поздней (ч ерез 1 — 2

нед.) толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности — ухудшение кровоток а в

почках с увеличени ем объ ема циркулирующей крови.

Празозин хорошо всасывается из кишечник а, од нако его биодоступность составляет 50 — 70%.

Корреляция между концентрацией в кро ви и гип отензивным эффектом отсутствует. Основная ча сть

празозина преобразуется в акти вные метаболиты, экскретируемые с желчью. Период полуэлиминац ии

— 1 — 3 ч. Один из метаболитов действует в течение 48 ч.

Гипотензивный эффект празозина развивается через 2 — 3 ч после приема внутрь и продол жаетс я

на протяжении 10 ч. При курсовом назначен ии ст абильное снижени е АД наступает через 2 — 3 дн я и

сохраняется несколько дней после отмены (действ уют активные метаболиты).

АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и ТЕРАЗОЗИН применяют для консервативной

терапии доброкачеств енной аденомы предстател ьной железы. Эти препараты улучшают динамику

мочеиспускания, блокируя a1-адренор ецепторы шейки мочевого пузыря, задней уретры и

предстательной железы.

Доксазозин и теразозин снижают АД без рефлекторной тахика рдии и эффе кта первой дозы,

уменьш ают в крови содержание атерогенных фракций л ипопротеинов, увеличивают колич ест во

липопротеинов высокой плотно сти и тканевого активатора плазминог ена, тормозят синтез коллагена в

сосудистой стенк е и агрег ацию тромбоцитов. Способствуют регрес су гипертро фии левого желудоч к а.

Гипотензивное дей ствие сохраняется 24 ч. Альфузозин и тамсулозин оказывают слабое влияние на

сердечно-сосудистую систему.