Иммунологические причины невынашивания.

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к отторжению эмбриона или плода. При аллоиммуиных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов ребенка, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери.

В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода относят наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы HLA (родственные браки), низкий уровень блокирующих антител в сыворотке матери; повышенное содержание естественных киллеров в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности.

Примером аллоиммунных воздействий могут служить гемолитическая болезнь новорожденных в связи с Rh- или АВО- сенсибилизацией или с сенсибилизацией к другим эритроцитарным антигенам Kell, Duffy, Pp и др., прерывание беременности вследствие того, что мать не может выработать антитела, защищающие плод от ее иммунной агрессии, вследствие совместимости супругов по системе HLA.

При аутоиммунных процессах предметом агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, и плод страдает вторично в результате повреждения сосудов плаценты. Примером аутоиммунных взаимодействий является транзиторная тромбоцитопения новорожденных, диффузно-токсический зоб, миастения, СКВ и другие аутоиммунные заболевания и состояния, при которых неблагоприятный акушерский анамнез на много лет предшествует развитию клиники аутоиммунного заболевания.

Ярким примером аутоиммунного состояния является АФС, при котором в крови определяются антитела к фосфолипидам, препятствующие фосфолипид-зависимой коагуляции, без угнетения активности специфических коагуляционных факторов. Патогенетическое действие АФС связано с развитием повторных, тромбоэмболических состояний.

Антифосфолипидный синдром — наиболее частая причина тромбофилических осложнений и связанной с этим привычной потерей беременности. Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным выкидышем составляет 27-42%, при этом без проведения соответствующего лечения внутриутробная гибель наблюдается у 90-95% беременных.

Различают первичный антифосфолипидный синдром и вторичный — при наличии еще и аутоиммунного заболевания (чаще всего это системная красная волчанка). Большой разницы по всем параметрам между первичным и вторичным АФС нет, только к вторичному добавляется еще и симптомы аутоиммунного заболевания. Выделяют также «катастрофический АФС».

Причина возникновения АФС остается пока неясной, полагают, что существенную роль играют вирусные инфекции. Патогенез АФС связан с тем, что аутоантитела с гетерогенной специфичностью направлены против отрицательно заряженных фосфолипидов или фосфолипид-связывающих протеинов.

При наличии указаний на самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, преждевременные роды, раннее развитие гестоза, плацентарной недостаточности, отслойки плаценты в совокупности с тромбозами венозных или артериальных сосудов и/или тромбоцитопенией диагноз АФС вероятен по клиническим критериям. Данные лабораторных методов исследования – положительная проба на волчаночный антикоагулянт и циркуляция аутоантител к фосфолипидам позволяют подтвердить диагноз АФС.

В невынашивании беременности может иметь значение аутоиммунное состояние, обусловленное появлением аутоантител к хорионическому гонадотропину человека, которое протекает с явлениями диссеминированного внутрисосудистого свертывания (хронической формы ДВС - синдрома).

Аутоиммунный процесс с образованием аутоантител к ХГЧ протекает волнообразно в течение всей беременности:

• первый пик подъема (4-14 недель) может сопровождаться нарушением имплантации (низкое прикрепление плаценты) и плацентации (аномалии формы плаценты);

• второй (20-24 недели) - утолщением и задержкой созревания плаценты по данным УЗИ, а также появлением первых структурных нарушений дифференцировки ворсинчатого дерева;

• третий (30-36 недель) - истончением плаценты, снижением ее массы, хронической плацентарной недостаточностью 1-2 степени, которая ведет к внутриутробной задержке роста плода с возможностью его гибели.

Патогенетические механизмы развития плацентарной недостаточности при аутосенсебилизации к ХГЧ выражаются в преимущественном повреждении синцитиотрофобласта ворсин, снижении свойств цитотрофобласта и нарушении гестационной перестройки спиральных артерий. У 50% беременных с привычной потерей беременности отмечается сочетание аутоантителообразования к ХГЧ и АФС.

Нарушения в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза 50 %-60% пациентов с невынашиванием беременности имеют скрытый дефект коагуляции.

Среди наиболее частых причин выделяют:

• дефекты факторов XIII и XII свертывающей системы крови,

• дисфибриногенемию,

• антифосфолипидный синдром (антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт),

• дефекты плазминогена,

• другие нарушения в системе фибринолиза (повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа (PAI-1) или снижение уровня тканевого активатора плазминогена (t-PA)),

• наследственный дефицит протеина S,

• синдром слипчивых тромбоцитов.

Дефект XIII фактора, дисфибриногенемии, наследственные или приобретенные геморрагические дефекты, приводят к нарушению фибринопосредованной имплантации оплодотворенной яйцеклетки в децидуальную ткань.

АФС, дефекты плазминогена и фибринолитической системы, ряд других состояний, сопровождающихся гиперкоагуляцией и нарушениями в тромбоцитарном звене, связаны с тромбообразованием в ранних сосудах плаценты, приводят к нарушению жизнедеятельности имплантировавшегося плодного яйца, а на более поздних сроках беременности – плода.

Можно утверждать, что дефект любого белка свертывающей системы крови или нарушения в тромбоцитарном звене, приводящие к гиперкоагуляции и тромбозу, могут выступать в качестве причины тромбоза сосудов плаценты и невынашивания беременности.

Известно 2 механизма невынашивания беременности, связанного с дефектами в системе гемостаза: нарушения с тенденцией к геморрагиям или с тенденцией к тромбозам.

Геморрагические дефекты. Привычные выкидыши, ассоциированные с геморрагическими дефектами, происходят вследствие нарушения адекватного фибринообразования в месте имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий. В развитии геморрагических осложнений, а также афибриногенемии и дисфибриногенемии, важное значение имеет дефицит факторов XIII, X, VII, V и II (протромбина).

Тромбофилические дефекты. Тромбофилические дефекты, ассоциированные с привычным выкидышем, более распространены и ведут к тромбозам сосудов плаценты. Пик самопроизвольных выкидышей приходится на первый триместр, но потери также возможны во втором и третьем триместрах. Тромботические дефекты включают АФС (ВА и антикардиолипиновые антитела), недостаток XII фактора, дисфибриногенемию, связанную с тромбозами, дефицит протеина С, дефицит антитромбина, дефицит кофактора II гепарина, и нарушения в системе фибринолиза (дефицит плазминогена, дефицит тканевого активатора плазминогена, и повышение ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа). АФС – наиболее частая форма тромбофилии, приводящая к невынашиванию беременности.

Анатомические причины невынашивания беременности. К анатомическим причинам невынашивания беременности относят врожденные пороки развития матки, ИЦН, приобретенные анатомические дефекты – внутриматочные синехии и лейомиому матки.

Врожденные пороки развития матки среди анатомических причин невынашивания беременности, особенно во II и III триместрах, занимают значительное место. Частота данной патологии в популяции составляет 05-06%, а среди женщин с невынашиванием беременности от 10 до 15%. 38

При невынашивании беременности наиболее часто встречаются внутриматочная перегородка (чаще неполная, реже полная), двурогая, седловидная, однорогая и двойная матка. Более тяжелые формы пороков развития матки (рудиментарная, двурогая с рудиментарным рогом) наблюдаются редко и для них более характерно бесплодие, чем невынашивание беременности.

Причины нарушения репродуктивной функции пациенток с пороками развития матки обусловлены чаще всего анатомо-физиологической неполноценностью матки, часто сопутствующей ей ИЦН и гипофункцией яичников. Механизм прерывания беременности связан с нарушением процессов имплантации, как вследствие неполноценной секреторной трансформации эндометрия, так и морфо-функциональных особенностей миометрия.

Преждевременное прерывание беременности может быть обусловлено гипоплазией матки вследствие генитального инфантилизма, который характеризуется недоразвитием половых органов и различными нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-матка. В механизме прерывания беременности при данной патологии ведущим является маточный фактор – недостаточная подготовка эндометрия к имплантации из-за недостаточности рецепторного звена эндометрия, повышенная возбудимость инфантильной матки и тесные пространственные соотношения при прогрессировании беременности.

Угроза прерывания при генитальном инфантилизме, так же как и у женщин с пороками развития матки наблюдается на всех этапах развития беременности, во втором триместре нередко развивается ИЦН.

На фоне генитального инфантилизма и пороков развития матки часто проявляется неблагоприятное действие других факторов самопроизвольного прерывания беременности (плацентарная недостаточность, тазовое и поперечное положение плода, преждевременное излитие околоплодных вод, аномалии прикрепления плаценты и ПОНРП).

Истмико-цервикальная недостаточность является основной (до 40%) причиной невынашивания беременности во втором триместре. Под ИЦН подразумевают недостаточность циркулярной мускулатуры области внутреннего зева, которая вызывается структурными и функциональными изменениями истмического отдела (перешейка) матки.

Различают анатомическую (органическую, травматическую) и функциональную ИЦН. Наиболее частыми причинами анатомической ИЦН являются предшествующие внутриматочные вмешательства (механическая дилатация канала шейки матки) или глубокие (2-3 степени) разрывы в родах, при этом ИЦН формируется вследствие появления рубцовой ткани.

Патогенез функциональной ИЦН окончательно не изучен. Наиболее часто она имеет место у женщин с гипоплазией матки, пороками ее развития, а также у пациенток с генитальным инфантилизмом и гиперандрогенией. Иннервация матки различна: дно и тело матки имеют преимущественно симпатическую иннервацию (адренорецепторы), в то время как перешеек и шейка матки – преимущественно парасимпатическую (холинорецепторы), в связи с этим, при повышении тонуса тела матки происходит снижение тонуса шейки матки и ее перешейка.

Прерывание беременности, как при органической, так и при функциональной ИЦН, вероятно, обусловлено несколькими механизмами. Постепенное укорочении в процессе развития беременности влагалищной части шейки матки и зияние цервикального канала способствует восходящему распространению влагалищной флоры на плодные оболочки, что приводит к их инфицированию и нарушению пластических свойств. Помимо этого, плодное яйцо, не имеющее физиологической опоры в виде состоятельного внутреннего зева, опускается в каудальном направлении. По мере прогрессирования патологической ситуации, плодные оболочки выпячиваются в расширенный канал шейки матки и вскрываются. В последующем, к этому присоединяется сократительная активность миометрия, что приводит к изгнанию плодного яйца.

Лейомиома матки - распространенная доброкачественная опухоль миометрия, частота самопроизвольных выкидышей при которой составляет 5-6%. При этом основное значение имеет расположение и размер миоматозных узлов, а также локализация хориона или плаценты по отношению к ним. Прогностически наиболее неблагоприятными являются ситуации, когда плацента располагается на миоматозных узлах, особенно в области нижнего маточного сегмента. При этом генез невынашивания имеет, как правило, смешанный характер, поскольку определенную роль в прерывании беременности играют гормональные (недостаточность функции яичников, изменения в эндометрии) и метаболические нарушения, сопутствующие образованию и росту миоматозного узла.