Дефицит гонадотропных гормонов (синдром Кальмана).

Синдром Кальмана — редкое наследственное заболева­ние (распространенность 1:50 000), вызванное разны­ми генетическими дефектами. Описаны семейные и

Рисунок 46.13. Пункционная разметка яичка. Материал для цитологического исследования берут из нескольких участ­ков яичка, ориентируясь на метки, нанесенные на мошонке. Turek PJ, Cha I, Ljung B-M: Systematic fine needle aspiration of the testis: Correlation to biopsy and the results of organ "mapping" for mature sperm in azoospermic men. Urology 1997; 49:743.

Глава 46. Мужское бесплодие

Таблица 46.10. Основные возбудители инфекций муж­ских половых органов

Цитомегаловирус

Вирус простого герпеса типа 2

Вирус папилломы человека

Вирус Эпштейна—Барр

Вирус гепатита В

ВИЧ

спорадические формы. Х-сцепленная форма — резуль­тат делеции гена KALI на Х-хромосоме (район Хр22.3). Синдром Кальмана также может наследоваться ауто-сомно-доминантно и аутосомно-рецессивно. Чаще бо­леют мужчины. Механизм заболевания — нарушение в эмбриогенезе миграции нейронов из обонятельных пла-код, где содержатся предшественники не только обоня­тельных нервов, но и секретирующих гонадолиберин клеток гипоталамуса. В связи с этим возникают два ос­новных нарушения — аносмия и дефицит гонадолибе-рина. Функция гипофиза нормальна. Симптомы — аносмия, асимметрия лица, цветовая слепота, пороки развития почек, микропения и крипторхизм. Самый ха­рактерный признак — задержка полового развития, ко­торую дифференцируют с конституциональной. В био-птате явно недоразвитых яичек (длиной менее 2 см) обнаруживают отсутствие сперматогенеза и гипоплазию клеток Лейдига. Снижены уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке. После введения ФСГ и Л Г для стиму­ляции сперматогенеза фертильность может восстанав­ливаться. Для развития вторичных половых признаков назначают тестостерон или ХГ.

Изолированный дефицит ЛГ (синдром Паскуалини, син­дром фертильного евнуха). Причина этой очень редкой болезни — изолированный дефицит ЛГ, который сек-ретируется в количестве, достаточном для продукции тестостерона в яичке (и, следовательно, нормального сперматогенеза), но не в других тканях-мишенях, оп-

Таблица 46.11. Претестикулярные причины бесплодия

Патология гипоталамуса

Дефицит гонадотропных гормонов (синдром Кальмана)

Изолированный дефицит ЛГ (синдром Паскуалини)

Изолированный дефицит ФСГ

Другие синдромы врожденного дефицита гонадотропных

гормонов

Другие заболевания

Гипопитуитаризм (опухоли, инфильтративные заболевания,

операции, ионизирующее излучение)

Гиперпролактинемия

Прием гормональных препаратов (андрогены, эстрогены,

глюкокортикоиды)

Тиреотоксикоз или гипотиреоз

Дефицит СТГ

ределяющих развитие вторичных половых признаков. Больные имеют евнухоидное телосложение, развитые в разной степени вторичные половые признаки и часто гинекомастию. Яички, как правило, нормального раз­мера, но число сперматозоидов в эякуляте снижено. Уровень ФСГ в сыворотке в пределах нормы, а уровни ЛГ и тестостерона в сыворотке находятся на нижней границе нормы.

Изолированный дефицит ФСГ. При этой крайне редкой патологии секреция ФСГ гипофизом недостаточна. Муж­ские вторичные половые признаки, размер яичек, уров­ни Л Г и тестостерона в сыворотке в норме, уровень ФСГ снижен и после стимуляции гонадорелином не повы­шается. Отмечается азооспермия или выраженная оли-гозооспермия.

Другие синдромы врожденного дефицита гонадотропных гормонов. Описано несколько синдромов, при которых вторичный гипогонадизм сочетается с другими наруше­ниями. Для синдрома Прадера—Вилли (распространен­ность 1:20 000) характерны гипогонадизм, врожденное ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы. Механизм — дефицит гонадолиберина, причи­на — делеция 15-й хромосомы. Как при синдроме Каль­мана, сперматогенез может восстанавливаться после введения ФСГ и ЛГ. Другой редкий синдром с аутосом-но-рецессивным типом наследования — синдром Бар­де—Билля. Он проявляется вторичным гипогонадиз-мом, вызванным дефицитом гонадолиберина, а также умственной отсталостью, пигментной дегенерацией сет­чатки и полидактилией. В отличие от синдрома Кальма­на для синдрома Барде—Бидля характерно ожирение. Гипогонадизм поддается лечению препаратами ФСГ и ЛГ. Встречается и редкое сочетание вторичного гипого-надизма и мозжечковой атаксии, что бывает при близ­кородственных браках. Поражение мозжечка проявля­ется дизартрией и абазией. Телосложение у больных может быть евнухоидным, яички недоразвиты. Причи­ной бесплодия является нарушение функции гипотала-мо-гипофизарной системы, вероятно, в результате по­ражения белого вещества головного мозга.

Патология гипофиза

Гипопитуитаризм. Причины гипопитуитаризма — опу­холи, инфаркт, облучение гипофиза, а также операции, инфильтративные и гранулематозные процессы. Как полагают, при серповидноклеточной анемии бесплодие возникает в результате микроинфарктов гипофиза и яич­ка. Серповидная деформация эритроцитов происходит при снижении Р_а0₂, при этом повышается вязкость крови и в мелких сосудах резко замедляется кровоток. У больных серповидноклеточной анемией уровень тесто­стерона в сыворотке снижен, а уровни ЛГ и ФСГ могут быть в норме, выше или ниже ее. Бета-талассемия обу­словлена мутацией гена, кодирующего р-цепь гемогло­бина, из-за чего образуется относительный дефицит р -цепей гемоглобина и в итоге нарушается его нормаль­ный состав. Болеют в основном выходцы из Средизем-

Глава 46. Мужское бесплодие

номорья и негры. Причиной бесплодия в таких случаях считают отложение железа в гипофизе и яичках. Отложе­ния железа в гипофизе и яичках, а также в печени харак­терны и для гемохроматоза; среди мужчин с гемохрома-тозом тестикулярной недостаточностью страдают 80%. Гиперпролактинемия — это еще одна причина вторично­го гипогонадизма. Гиперпролактинемия возможна на фоне приема некоторых препаратов, а также при сис­темных заболеваниях. Она может возникать даже как реакция на взятие крови. Если эти причины повышения уровня пролактина исключены, следует думать о про-лактиноме. Выявить эту опухоль гипофиза и отличить микроаденому (диаметром менее 10 мм) от макроадено­мы (диаметром 10 мм и более) позволяют КТ или МРТ головы. Выделяют и идиопатическую гиперпролакти-немию, когда уровень пролактина в сыворотке повы­шен, а лучевая диагностика не выявляет опухоли гипо­физа. К сожалению, руководствоваться результатами лучевой диагностики при постановке диагноза нельзя, ведь во время операции по поводу гиперпролактинемии опухоль гипофиза находят почти всегда. Как правило, уровень пролактина в сыворотке зависит от размера опухоли, поэтому при постановке диагноза это тоже учитывают (табл. 46.12). При гиперпролактинемии обыч­но снижены уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона в сыво­ротке. Клинически гиперпролактинемия проявляется бесплодием, утратой полового влечения, импотенци­ей, галактореей и гинекомастией. При гиперпролакти­немии нужно удостовериться в том, что нет клинических и лабораторных признаков дефицита или избытка других гипофизарных гормонов (прежде всего АКТГ и ТТГ). Избыток эндогенных или экзогенных гормонов. Эстроге­ны. К мужскому бесплодию может приводить избыток половых гормонов (эстрогенов или андрогенов) из-за нарушения отношения уровней тестостерона и эстроге­нов. При циррозе печени в ней повышается активность ароматазы, из-за чего возникает гиперэстрогения. При ожирении может возрастать активность этого фермента в периферических тканях. Редкие причины избытка эс­трогенов — опухоли коры надпочечников, сертолиома и лейдигома яичка. Из-за подавления секреции гонадо-тропных гормонов избытком эстрогенов возникает вто­ричная тестикулярная недостаточность и в итоге бес­плодие. За последние 50 лет у мужчин якобы отмечается тенденция к уменьшению числа сперматозоидов в спер­ме, причиной которого считают экзогенные эстрогены.

Таблица 46.12. Соотношение между уровнем пролакти­на в сыворотке и гистологическими находками

Уровень пролактина, мкг/л Диагноз ___________________

0-25 Норма

25—150 Сдавление ножки гипофиза³

25—250 Микроаденома

> 250 Макроаденома

"Опухоль гипофиза, не секретирующая пролактин.

Например, полагают, что свойства сперматозоидов ухудшаются из-за воздействия избытка эстрогенов еще в период внутриутробного развития. Другими источ­никами эстрогенов считают мясо домашнего скота, растительную пищу и пестициды. Однако эта гипотеза не доказана.

Андрогены. Секрецию гонадотропных гормонов угнета­ет и избыток андрогенов, который тоже вызывает вто­ричную тестикулярную недостаточность. Так, преходя­щее бесплодие могут вызывать анаболические стероиды, которые применяют спортсмены-любители (в средней школе — 15%, среди студентов колледжей — 30%) и про­фессионалы (70%). В таких случаях советуют отказаться от анаболических стероидов и каждые 3—6 мес исследу­ют сперму, пока сперматогенез не восстановится. Са­мая частая причина избытка эндогенных андрогенов — врожденная гиперплазия коры надпочечников, чаще всего обусловленная недостаточностью 21-гидроксила-зы. При этом нарушен синтез кортизола, а секреция АКТГ усилена, что приводит к избыточному синтезу ан­дрогенов в коре надпочечников. Избыток андрогенов у мальчиков проявляется преждевременным половым развитием, ранним формированием вторичных поло­вых признаков и избыточным ростом полового члена. Характерно, что из-за подавления секреции гонадотроп­ных гормонов избытком андрогенов яички недоразви­ты. У новорожденных девочек врожденная гиперплазия коры надпочечников может проявляться вирилизацией и гипертрофией клитора. У больных с классической формой недостаточности 21-гидроксилазы, выявлен­ной еще в детском возрасте, даже без лечения глюко-кортикоидами возможны нормальные сперматогенез и фертильность. Помимо этой патологии, есть еще не­сколько болезней, сопровождающихся нарушениями половой дифференцировки в отсутствие изменения фертильности в зрелом возрасте. Среди прочих источ­ников эндогенных андрогенов следует отметить гормо­нально-активные опухоли коры надпочечников и лей-дигомы яичка.

Глюкокортикоиды. Сперматогенез может подавляться из-за избытка эндогенных или экзогенных глюкокор-тикоидов. Избыток кортизола угнетает секрецию ЛГ в гипофизе и вызывает вторичную тестикулярную не­достаточность. Избыток экзогенных глюкокортикои-дов возникает у больных, долго принимавших глюко­кортикоиды по поводу неспецифического язвенного колита, бронхиальной астмы или ревматоидного артри­та. Частая причина избыточной продукции эндогенных глюкокортикоидов — болезнь Кушинга. Как правило, после устранения избытка глюкокортикоидов сперма­тогенез восстанавливается.

Тиреоидные гормоны. Избыток или дефицит тиреоидных гормонов нарушает сперматогенез и на уровне яичка, и на уровне гипофиза, ведь тиреоидные гормоны влияют не только на функцию гипоталамуса, но и на уровень глобулина, связывающего половые гормоны, и, следо­вательно, на отношение уровней тестостерона и эстроге-

Глава 46. Мужское бесплодие

нов в сыворотке. Патология щитовидной железы — ред­кая (0,5% случаев) причина мужского бесплодия. СТГ. Как предполагается с недавнего времени, причи­ной мужского бесплодия может быть избыток или де­фицит СТГ. У отдельных больных секреция СТГ после стимуляционных проб меняется мало, но лечение сома-тропином улучшает показатели исследования спермы. СТГ вырабатывается аденогипофизом; в яичке есть ре­цепторы этого гормона. СТГ стимулирует секрецию инсулиноподобного фактора роста типа I — вещества, которое может играть важную роль в сперматогенезе. Однако определять уровень СТГ у каждого обследуемо­го по поводу бесплодия не рекомендуется.

Тестикулярные причины

В отличие от претестикулярных тестикулярные причи­ны (табл. 46.13) не устраняются гормональной терапией и в основном бывают необратимыми. Но если сперма­тогенез все же сохранен, возможно успешное искусст­венное оплодотворение.

Хромосомные аномалии

Хромосомные аномалии — хорошо известная причина бесплодия. При обследовании 1263 бесплодных пар хромосомные аномалии были выявлены у 6,2%. У муж­чин с олигозооспермией (число сперматозоидов менее 10 млн/мл) они определяются в 11% случаев, а при азо­оспермии — уже в 21 % случаев. В связи с этим при выра­женной олигозооспермии и азооспермии показаны ци-тогенетические исследования.

Синдром Клайнфельтера. Это самый частый генетиче­ский дефект, ответственный за азооспермию. На него приходится 14% случаев мужского бесплодия (распро­страненность 1 на 500 мужчин). Классический синдром Клайнфельтера проявляется триадой симптомов — не-

Таблица 46.13. Тестикулярные причины бесплодия

Хромосомные аномалии (синдром Клайнфельтера, дисгене-зия извитых семенных канальцев при кариотипе 46,ХХ, ка­риотип 47,XYY) Синдром Нунан Атрофическая миотония Анорхия

Синдром дель Кастильо (изолированная аплазия спермато-генного эпителия) Делеции Y-хромосомы (ген DAZ)

Вредные воздействия на половые железы (ионизирующее из­лучение, лекарственные средства, наркотики) Системные заболевания (почечная недостаточность, пече­ночная недостаточность, серповидноклеточная анемия) Дефицит андрогенов или резистентность к андрогенам Повреждение яичка (орхит, перекрут, травма) Крипторхизм Варикоцеле Идиопатические

доразвитыми плотными яичками, гинекомастией и азо­оспермией (рис. 46.14). Кроме того, возможны задержка полового развития, высокорослость, умственная отста­лость, варикозное расширение вен ног, ожирение, сахар­ный диабет, лейкозы, экстрагонадные герминогенные опухоли и рак молочной железы (риск в 20 раз выше, чем у здоровых мужчин). В 90% случаев синдром Клайнфель­тера обусловлен полисомией по Х-хромосоме (кариотип 47,XXY), в 10% - мозаицизмом 46,XY/47,XXY. Фертиль-ность больных возможна при мозаицизме и легких фор­мах синдрома. Длина яичек всегда менее 3,5 см, а не­редко и менее 2 см. При биопсии выявляют склероз и гиалиноз извитых семенных канальцев, число клеток Лейдига нормально. Уровень тестостерона в сыворотке снижен, уровни Л Г и ФСГ в сыворотке заметно повы­шены. Часто повышен и уровень эстрадиола в сыворот­ке. Поскольку уровень тестостерона с возрастом сни­жается еще больше, требуется заместительная терапия андрогенами, чтобы стимулировать развитие вторич­ных половых признаков и поддерживать нормальную половую функцию.

Дисгенезия извитых семенных канальцев при кариотипе 46,ХХ. Эта патология обусловлена изменением структу­ры и числа хромосом, она представляет собой вариант синдрома Клайнфельтера и проявляется у мальчиков пу­бертатного возраста гинекомастией, а у мужчин — азоо­спермией. Кроме того, больные низкорослы, часто встре­чается гипоспадия. В остальном мужские половые органы сформированы нормально. Умственная отсталость неха­рактерна. В сыворотке повышены уровни ФСГ и ЛГ, уровень тестостерона в сыворотке снижен или в норме. При биопсии яичка выявляют отсутствие сперматогене­за, гиалиноз, склероз и скопления клеток Лейдига. Фе­нотип больных объясняют транслокацией гена SRYc Y-хромосомы на Х-хромосому, поэтому гонады диффе­ренцированы по мужскому типу. Однако гены Y-хромо­сомы, ответственные за сперматогенез, на Х-хромосому не перемещены, что приводит к азооспермии. Кариотип 47,XYY. Эта хромосомная аномалия встреча­ется примерно с той же частотой, что и синдром Клайн­фельтера, но отличается большим разнообразием фе-нотипических проявлений. Мужчины с кариотипом 47,XYY обычно высокорослы, у 2% отмечают агрессив­ность, асоциальное поведение и преступные наклон­ности. Уровень ФСГ в сыворотке повышен, уровни тестостерона и ЛГ в норме. При исследовании спермы выявляют олитозооспермию или азооспермию. При био­псии яичка картина бывает разной, чаще всего это отсут­ствие сперматогенеза или изолированная аплазия спер-матогенного эпителия.

Прочие синдромы

Синдром Нунан. Иначе эту патологию называют мр-ским синдромом Тернера. Клинические проявления обоих синдромов весьма схожи, хотя при синдроме Нунан кариотип нормальный (46,XY) или мозаичный (45,X/46,XY). У больных мужчин отмечаются крыло-

Глава 46. Мужское бесплодие

видные складки на шее, низкорослость, низко располо­женные уши, широко расставленные глаза и врожден­ные пороки сердца. У новорожденных мальчиков в 75% случаев имеется крипторхизм, который позже проявля­ется снижением фертильности. В отсутствие криптор-хизма бесплодие не возникает. Уровни ФСГ и ЛГ в сы­воротке зависят от функции яичек. Атрофическая миотония — самое частое из сопровож­дающихся миотонией заболеваний, встречающихся у взрослых. Помимо миотонии (задержки расслабления мышц после их сокращения) у больных наблюдаются

катаракта, атрофия мышц и различные эндокринные нарушения. У больных мужчин атрофированы яички, хотя бесплодие возникает не всегда. При бесплодии уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке повышены, уровень тес­тостерона в сыворотке — в норме или снижен. При био­псии яичка в 75% случаев выявляют повреждение изви­тых семенных канальцев. Половое развитие проходит нормально. Изменения в яичке, видимо, возникают в зрелом возрасте.

Анорхия. Это крайне редкий порок развития (распро­страненность 1 на 20 000 мужчин). Яички с обеих сто-

Рисунок 46.14. Синдром Клайнфельтера. А. Внешний вид больного. Характерны евнухоидное телосложение, оволосение по женскому типу, гинекомастия и отсутствие залысин на лбу. Б. Плотные недоразвитые яички. McClure RD: Endocrine investigation and therapy. Urol Clin North Am 1987; 14:471.

Глава 46. Мужское бесплодие

рон не пальпируются, половое развитие не происходит из-за отсутствия андрогенов. Возможно, яички исчеза­ют в период внутриутробного развития из-за перекрута, травмы, патологии сосудов или инфекции. Как полага­ют, в первые 14—16 нед эмбриогенеза яички, вероятно, существуют, так как в этот период вольфовы протоки развиваются нормально, а мюллеровы протоки редуци­руются и одновременно формируются нормальные на­ружные мужские половые органы. У больных наблюда­ется евнухоидное телосложение, но гинекомастии нет. Кариотип нормальный. Уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке повышены, уровень тестостерона очень низок. Бес­плодие при анорхии неизлечимо. Для формирования вторичных половых признаков и стимуляции половой функции показана пожизненная заместительная тера­пия тестостероном.

Синдром дель Кастильо. Для этого синдрома, который также называют изолированной аплазией сперматоген-ного эпителия, характерны азооспермия и наличие в тканях яичка всех типов клеток, кроме сперматогенного эпителия. Вероятными причинами считают генетиче­ские дефекты, аплазию половых клеток и резистентность к андрогенам. Вторичные половые признаки развиты нормально, яички имеют нормальную консистенцию, но несколько уменьшены. Гинекомастии нет. Уровни тес­тостерона и ЛГ в сыворотке в норме, а уровень ФСГ в 90% случаев повышен. Причина заболевания не извест­на. Теоретически, аплазию сперматогенного эпителия могут вызывать ионизирующее излучение и цитостати-ки, а также орхит при эпидемическом паротите. Лече­ние не разработано. У отдельных больных при пункци-онной разметке или биопсии нескольких участков яичка удается обнаружить сперматозоиды, пригодные для ис­кусственного оплодотворения.

Делеции Y-хромосомы. Примерно у 7% больных с олиго-зооспермией и у 13% больных с азооспермией находят структурные изменения длинного плеча Y-хромосомы. Ген SRY, определяющий развитие яичка, не изменен, однако обширные делеции других участков проявляют­ся нарушением сперматогенеза. Возможность такой па­тологии предположили в 1976 г. при обнаружении не­больших структурных изменений Y-хромосомы у не­которых больных с азооспермией. Был сделан вывод о существовании фактора азооспермии AZF, отсутствие или изменения которого приводят к патологии. В по­следующие годы благодаря новейшим молекулярно-ге-нетическим исследованиям был проведен детальный анализ Y-хромосомы. Сейчас предполагается, что ген фактора азооспермии может быть распложен в трех рай­онах — AZFa, AZFb и AZFc. Самый важный из них — AZFc, поскольку он содержит ген DAZ. У фертильных мужчин делеция гена DAZne обнаружена ни разу. Как полагают, ген DAZ (в районе AZFc находится семь его копий) кодирует белок, связывающий РНК и, возмож­но, участвующий в мейозе. Гены, гомологичные DAZ, обнаружены у многих животных, в том числе у мышей и дрозофилы. У человека делеции хромосом выявляют в

клетках крови при помощи полимеразной цепной реак­ции. Вероятно, в будущем частью исследования спермы станет и анализ ДНК сперматозоидов. Поскольку у муж­чин с делециями Y-хромосомы азооспермия бывает не всегда, при искусственном оплодотворении генетиче­ский дефект будет наверняка передаваться сыновьям.

Вредные воздействия на половые железы

Ионизирующее излучение. Влияние ионизирующего из­лучения на сперматогенез изучено достаточно хорошо. Данные получены в ходе экспериментов в период разра­ботки ядерного оружия, но опубликованы лишь недав­но. В частности, в США в 1960-х гг. были проведены исследования, в которых приняли участие здоровые заключенные тюрем: 111 добровольцам облучали яички в дозах от 0,075 до 6 Гр, а затем выполняли вазэктомию. Число сперматозоидов подсчитывали за неделю до об­лучения и после него. Была отмечена обратно пропор­циональная зависимость между числом сперматозоидов и поглощенной дозой ионизирующего излучения. Зна­чимое снижение числа сперматозоидов наблюдалось после облучения в дозе 0,15 Гр и выше, а доза 0,5 Гр вре­менно полностью подавляла сперматогенез. У 4 из 5 уча­стников исследования после облучения в дозе 4 Гр воз­никла азооспермия, которая длилась 40 нед. Несмотря на явно повреждающее действие ионизирующего излу­чения, после прекращения воздействия в большинстве случаев сперматогенез постепенно восстанавливался до исходного уровня.

При биопсии яичка оказалось, что самые чувстви­тельные к ионизирующему излучению половые клет­ки — это сперматогонии. Из-за высокой чувствитель­ности яичек к ионизирующему излучению правомерен вопрос о том, какая доза излучения приходится на них во время облучения брюшной полости или таза по пово­ду злокачественных опухолей. Например, при облуче­нии лимфоузлов при злокачественных опухолях яичка с использованием защитных экранов яички получают 0,75 Гр, а во время лучевой терапии по поводу лимфо­гранулематоза — около 2 Гр. При этом пороки развития у детей облученных больных встречаются не чаще, чему здоровых.

Лекарственные средства. До выпуска препаратов на ры­нок принято тщательно изучать их влияние на репро­дуктивную систему. Тем не менее, если планируется зачатие, по возможности лучше отказаться от любых препаратов. Лекарственные средства, токсичные для половых желез, перечислены в табл. 46.14. Они вызы­вают бесплодие по нескольким механизмам. Кетоко-назол, спиронолактон и алкоголь тормозят синтез тес­тостерона, а циметидин блокирует андрогены. При употреблении наркотиков (марихуаны, героина и ме-тадона) снижается уровень тестостерона в сыворотке, а уровень ЛГ повышается, вероятно, за счет действия на ЦНС. Установлено, что некоторые пестициды (напри­мер, дибромхлорпропан) обладают эстрогенным дей­ствием.

лодие

Глава 46. Мужское бесплодие

под действием ароматазы. При этом, несмотря на сни­женный уровень тестостерона, уровни ФСГ и ЛГ в норме. Вероятно, при печеночной недостаточности нарушает­ся центральная регуляция гипоталамо-гипофизарно-го-надной системы.

Серповидноклеточная анемия. Как уже было сказано, при этой болезни возможно нарушение функции гипо­физа, скорее всего, из-за агрегации эритроцитов и, в результате, микроинфарктов. Аналогичные процессы происходят и в яичках, поэтому к вторичному гипогона-дизму присоединяется первичный. В итоге сперматоге­нез нарушается, в сыворотке снижается уровень тесто­стерона.

Дефицит андрогенов и резистентность к ним

Дефицит андрогенов обусловлен недостаточной выра­боткой андрогенов в отсутствие 5а-редуктазы, рези­стентность к ним — дефектом андрогеновых рецепто­ров. И та, и другая патология возникает из-за делеций генов. На рис. 46.15 представлено развитие мужских по­ловых органов в эмбриогенезе. Резистентность к андро-генам — результат отклонений в ходе этого процесса. Недостаточность 5а-редуктазы. При недостаточности 5а-редуктазы яички и производные вольфовых прото­ков развиваются нормально, но наружные половые ор­ганы приобретают промежуточный вид. Из-за врожден­ной недостаточности 5а-редуктазы, которая в норме превращает тестостерон в дигидротестостерон в пред­стательной железе, семенных пузырьках и наружных половых органах, не образуется дигидротестостерон. К настоящему времени описано 29 мутаций, ответствен­ных за недостаточность 5а-редуктазы. Эту патологию подтверждает отношение уровней тестостерона и ди-гидротестостерона в сыворотке более 30 и сниженная активность 5а-редуктазы в фибробластах, полученных из кожи крайней плоти. В отсутствие крипторхизма сперматогенез в яичках бывает сохранен, но все боль- ные бесплодны, в основном из-за пороков развития на­ружных половых органов. ii^Cfrvrvae /кйгд^ярёю- яящ/огеоовых дсцсптидов. Л?го Х-сцепленная наследственная патология, которая про­является резистентностью к андрогенам. Из-за отсутст-

цепторов не происходит связывание тестостерона или дигидротестостерона, поэтому гены в тканях-мишенях не активируются. Поскольку эффекты андрогенов от­сутствуют, формируются аномальные половые органы. Фертилъность определяется природой дефекта рецепто­ров. Если резистентность к андрогенам полная, у боль­ных с кариотипом 46,XY имеются женские наружные половые органы, а яички расположены в брюшной по­лости. При гистологическом исследовании яичка обна­руживают недоразвитые извитые семенные канальцы и клетки Сертоли; повышен риск злокачественных опу­холей яичка. Если яички не удалить, опухоли возникают у 10—30% больных. Больные всегда бесплодны. Если де­фект андрогеновых рецепторов небольшой, возможен

Глава 46. Мужское бесплодие

Рисунок 46.15. Половая дифференцировка по мужскому типу. Отклонения от этого процесса приводят к резистентности к андрогенам.

нормальный мужской фенотип, но фертильность отсут­ствует. Сперматогенез тоже бывает, но неполноценный. Как часто встречается неполная резистентность к анд­рогенам у бесплодных мужчин, не известно.

Повреждение яичка

Орхит. Чаще всего яичко повреждается при бактериаль­ной инфекции — орхиэпидидимите. Возможно пораже­ние при вирусных инфекциях, например при эпидеми­ческом паротите. Если заболевание возникает после полового развития, то орхит наблюдается в 30% случаев. Атрофия яичка после вирусной инфекции возникает чаще, чем после бактериальной.

Перекрут яичка. Ишемическое повреждение яичка при его перекруте вместе с семенным канатиком обычно встречается у мальчиков препубертатного и раннего пу­бертатного возраста. Своевременная диагностика и опе­рация, проведенная в первые 6 ч после перекрута, обыч­но позволяет избежать некроза яичка. При перекруте возможен контакт антигенов яичка с лимфоцитами, что позже приводит к бесплодию вследствие иммунных на­рушений. Хорошо известно, что во втором яичке наблю­даются те же изменения, что и в перекрученном. Причи­на этого явления не известна — либо это собственно перекрут, либо патология, предрасполагающая к нему. Травма. Поскольку в норме яичко защищено от иммун­ной системы, после травмы помимо атрофии яичка в нем возникают аутоиммунные процессы. Бесплодие мо­жет объясняться обоими механизмами. При подозрении на травму яичка с разрывом белочной оболочки обяза­тельна ревизия мошонки и ушивание белочной оболоч­ки, чтобы свести к минимуму риск аутоиммунного по­вреждения.

Крипторхизм

Эту патологию урологи встречают очень часто — у 0,8% мальчиков 1-го года жизни. Крипторхизм возникаете результате нарушений внутриутробного развития и счи­тается фактором риска злокачественных опухолей яич­ка. Хотя у новорожденных неопустившееся яичко имеет нормальную структуру, уже к 2 годам число половых клеток в нем заметно уменьшается. При одностороннем крипторхизме число половых клеток снижается и в не­пораженном яичке. Таким образом, риск бесплодия вы­сок и при одностороннем, и при двустороннем крип­торхизме. Орхипексию обычно проводят до достижения ребенком 2 лет. В этом случае при развитии опухоли ее легко выявить при пальпации. Снижает ли эта операция риск бесплодия, не установлено.

Варикоцеле

Варикоцеле — варикозное расширение вен лозовидного сплетения. Среди всех причин бесплодия, подлежащих хирургическому лечению, лечение варикоцеле наибо­лее эффективно. Эта болезнь обычно начинается в пу­бертатном возрасте. У мальчиков моложе 10 лет встре­чается редко. Левостороннее варикоцеле находят у 15% здоровых молодых мужчин, а у мужчин со сниженной фертильностью — примерно в 40% случаев. Двусторон­нее варикоцеле у здоровых мужчин встречается редко (менее чем у 10%), при снижении фертильности - в 20% случаев. Самопроизвольно варикоцеле не прохо­дит. Как правило, диагноз устанавливают при тщатель­ном физикальном исследовании.

Почему варикоцеле чаще встречается слева, объясня­ется анатомическими особенностями. Левая яичковая вена на 10 см длиннее правой, и в левую почечную вену она впадает под прямым углом. Правая яичковая впада­ет в нижнюю полую вену в косом направлении. В связис этим в положении стоя на вены, дренирующие левую половину мошонки, передается более высокое давле­ние, и в лозовидном сплетении может возникать ретро­градный кровоток.

Как известно, при варикоцеле яичко атрофируется, Если варикоцеле устранено в подростковом возрасте, этого не происходит. Несомненен и тот факт, что при варикоцеле изменяются свойства сперматозоидов. Еще в 1951 г. при обследовании 200 больных было обнаруже­но, что среднее число сперматозоидов при варикоцеле менее 20 млн мл~', в 90% случаев снижена их подвиж­ность, при этом вместо овальных преобладают сперма­тозоиды конической и неправильной формы, увеличе­но число предшественников сперматозоидов. Именно отклонения показателей исследования спермы считаю! основным показанием к хирургическому лечению вари­коцеле.

Как варикоцеле влияет на функцию яичка, точном известно. Выдвинуто несколько гипотез. Вероятнее все­го, сперматогенез нарушается по нескольким причинам, Поскольку у некоторых больных выявлены нарушении функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы,

кое бесплодие

Глава 46. Мужское бесплодие

исто —у 0,8% м возникает в ззвития и счи-эпухолей яич-я яичко имеет исло половых щостороннем жается и в не->есплодия вы-эоннем крип-;о достижения ни опухоли ее [ эта операция

i лозовидного, подлежащих оцеле наибо-инается в пу-10 лет встре-гаходяту 15%

0 сниженной
в. Двусторон-
:чается редко
шьности — в
ле не прохо-
при тщатель-

ева, объясня-вая яичковая эчечную вену гковая впада-

ШИ. В СВЯЗИ С

тощие левую сокое давле-шкать ретро-

грофируется. юм возрасте, >акт, что при >зоидов. Еще ю обнаруже-i варикоцеле

1 ИХ ПОДВИЖ-

(ают сперма-мы, увеличе-юв. Именно рмы считают чению вари-

:ка, точно не;роятнее все-м причинам. J нарушения юй системы,

возможно, заболевание влияет на эту систему, подавляя выработку тестостерона клетками Лейдига. Вторая ги­потеза основана на том, что при варикоцеле в яичковой вене возникает ретроградный кровоток. При этом в яичке накапливаются какие-то вещества почечного и надпочечникового происхождения, которые вызывают его повреждение. Согласно третьей гипотезе, за счет ретроградного кровотока в яичковой вене повышается гидростатическое давление, поэтому венозная кровь в яичке застаивается, вызывая его гипоксию. Самая ин­тересная гипотеза гласит, что сперматогенез наруша­ется в результате заброса относительно теплой веноз­ной крови в лозовидное сплетение, из-за чего в мошонке нарушается терморегуляция с последующим повыше­нием температуры яичка и в итоге угнетением сперма­тогенеза.

Бесплодие неясной этиологии

Примерно у 25% бесплодных мужчин причину патоло­гии не находят. Вероятно, ее удастся уточнить по мере накопления знаний, особенно о роли генетических фак­торов и среды.

Посттестикулярные причины

Посттестикулярные причины мужского бесплодия пе­речислены в табл. 46.15.

Непроходимость семявыносящих путей

Бесплодие может возникать при непроходимости семя­выносящих путей на любом уровне — придатков яичек, семявыносящих протоков, семенных пузырьков или се-мявыбрасывающих протоков.

Врожденная непроходимость семявыносящих путей. Му-ковисцидоз. В США это тяжелое заболевание — самая частая из наследственных болезней с аутосомно-ре-цессивным типом наследования. Муковисцидоз про­является нарушением водно-электролитного баланса (диагностический признак — повышение уровня хло­рида в поте), хроническими обструктивными заболева­ниями легких, недостаточностью поджелудочной железы и бесплодием. Любопытно, что у 98% мужчин, больных муковисцидозом, имеется патология семявыносящих путей. Семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающие протоки обычно недоразвиты, склерозированы или отсутствуют, из-за чего сперма из яичек не выделяется, хотя сперматогенез не нарушен. Аплазия семявыносящего протока — причина 1—2% случаев бесплодия. При этом семявыносящий проток не пальпируется с одной или с обеих сторон. Как при тяжелой форме муковисцидоза, другие отделы семявы­носящих путей тоже бывают аномальными и хирурги­ческой коррекции не поддаются. Аплазия семявынося­щего протока считается легкой формой муковисцидоза. Другие проявления муковисцидоза в большинстве слу­чаев отсутствуют. Примерно у 65% больных выявляют мутации гена СР,как при муковисцидозе. Кроме того, у

15% больных имеются пороки развития почек, чаще всего агенезия одной почки.

Синдром Янга. Для этого синдрома характерна триада симптомов — хронические синуситы, бронхоэктазы и обструктивная азооспермия. Последняя обусловлена обструкцией придатка яичка. Патогенез точно не извес­тен, но предполагаются цилиарная дискинезия или из­менения свойств слизи. Хотя сперматогенез обычно не страдает, после хирургического лечения фертильность восстанавливается реже, чем при других причинах не­проходимости семявыносящих путей. Идиопатическая обструкция протока придатка яичка. Эта патология в отсутствие прочих изменений встреча­ется относительно редко. Не исключено, что это тоже форма муковисцидоза, так как у трети больных находят мутации гена CF.

Аутосомно-доминантный поликистоз почек. Для этой бо­лезни характерны множественные кисты почек, пече­ни, селезенки, поджелудочной железы, семенных пузырь­ков и сперматоцеле. Первые симптомы (боль в животе, артериальная гипертония, почечная недостаточность) обычно появляются в возрасте 20—30 лет. Бесплодие возникает в основном из-за обструкции семявыносящих путей сперматоцеле или кистами семенных пузырьков. Непроходимость семявыбрасывающих протоков. Семя­выбрасывающие протоки — парные тонкостенные труб­чатые структуры, состоящие из коллагеновых волокон. Эти протоки начинаются в месте соединения семявы­носящего протока и семенных пузырьков и открывают­ся в мочеиспускательный канал на семенном холмике. Непроходимость семявыбрасывающих протоков — при-

Таблица 46Л5. Посттестикулярные причины бесплодия