Гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина

Эта группа гемолитических анемий включает в себя две основные подгруппы:

· талассемии - наследственные гемолитические анемии, обуслов­ленные нарушением синтеза одной или нескольких полипептидных цепей глобина («количественные» гемоглобинопатии);

· гемоглобинопатии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных це­пей глобина, что приводит к нарушению функции или стабильности гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии). В настоящее вре­мя известно несколько форм гемоглобинопатий:

· серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия-S);

· гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.) с относительно доброкачественным течением;

· М-гемоглобинопатия с нарушением способности эритроцитов пе­реносить кислород;

· врожденные гемолитические анемии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов.

Талассемии

Талассемии - наследственные гемолитические анемии, обуслов­ленные нарушением синтеза полипетидных цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина.

Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в ряде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез a-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез b-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вслед­ствие генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (a, b, g, d), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются актива­цией перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляют­ся, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т. П. Молчанова, 1987). В конечном итоге наступает разру­шение эритроцитов преимущественно в селезенке, развивается гемолитическая анемия.

Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев.

Согласно Orkin и Nathan (1983), выделяют следующие группы талассемий:

• a-талассемия;

• b-талассемия;

• наследственное персистирование фетального гемоглобина;

• гомозиготное носительство Hb Lepore.

Наиболее распространенными являются a-талассемия (страдает синтез a-полипептидных цепей глобина) и b-талассемия (нарушается синтез b-полипептидных цепей глобина)

B-Талассемия

b-Талассемия - наиболее часто встречающаяся форма талассемий, характеризующаяся снижением или полным прекращением синтеза b-полипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. b-Талассемия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена b-полипептидной цепи глобина. В последнем случае количество глобиновой мРНК уменьшено или она дефектна. В геноме b-полипептидной цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы b-талассемии - гомозиготная и гетерозиготная.

Гомозиготная форма b-талассемий (большая талассемия, анемия Кули) - тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы b-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений:

· гомозиготная b⁰-талассемия (при этом варианте b-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген b-полипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; b-полипептидная цепь не синтезируется; НbА (НbА,) в эритроцитах отсутству­ет или его содержание очень низкое, преобладают HbF и НbА₂);

· гомозиготная b⁺-талассемия (при этом варианте b-мРНК имеется в небольшом количестве; ген b-полипептидной цепи присутству­ет, делеции не подвергается; b-полипептидная цепь глобина син­тезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает HbF, количество НЬА₂ повышено, уровень НbА (НbА₁) резко снижен);

· гомозиготная db-талассемия (при этом варианте р-мРНК отсут­ствует; гены р-, 5-, у-полипептидных цепей утрачены; синтез р- и

· 5-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется

· практически только HbF).

Клиническая симптоматика гомозиготной b-талассемии проявля­ется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирую­щей гемолитической анемии. Предложено выделять три степени тяже­сти большой b-талассемии в зависимости от длительности жизни:

· тяжелая форма заболевания - дети умирают уже к концу первого года жизни;

· форма средней степени тяжести - дети доживают до периода по­ловой зрелости;

· легкая форма - больные доживают до зрелого возраста.

Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни, как правило, всегда значительно выражены.

Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии.

При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с иктеричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весь­ма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны уча­стки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширен­ную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: темен­ные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму.

Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спле-номегалия довольно часто вызывает интенсивные боли в левом под­реберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспленизма (лейкопения, тромбоцитопения, усиливается анемия).

При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика - дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развива­ется желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значи­тельное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокардиодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних ор­ганов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей.

У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни.