Альтернативный путь активации системы комплемента. Понятие об инициирующем сигнале

Система комплемента – тонкосбалансированная система, для активации которой необходим сигнал. Конечный эффект действия системы комплемента – цитолитическая реакция+образование широкого спектра БАВ, активирующих всю систему резистентности. Существует 3 основных пути активации системы комплемента: 1. Классический путь 2. Альтернативный путь 3. Лектиновый путь. Пути отличаются: 1. Инициирующим сигналом 2. Молекулярным составом главной С3 конвертазы.

Альтернативный путь активации.

В обычных условиях происходит незначительная неспецифическая фрагментация С3 компонента комплемента (синтез-ся в гепатоцитах) на С3а(БАВ) и С3b. Инициирующий сигнал-появление МКО, при этом C3b образует ковалентную связь с МКО (это пусковой механизм) С3b изменяет конформацию и к комплексу МКО-С3b присоединяется белок В, который также меняет конформацию и у него появляются сайты для специфического протеолиза белком D образуются Ва (БАВ) и Вb. Образуется комплекс МКО-С3b- Вb – это С3-конвертаза альтернативного пути (стабилизируется белком плазмы-пропердином).

После образования С3-конвертазы происходит осаживание МКО-ма молекулами С3b (до 1000 молекул). Ва и С3а активируют белоксинтезирующую функцию гепатоцитов.

С3-конвертаза является и С5-конвертазой к комплексу последовательно присоедин-ся С5b, С6, С7 (образуется МКО-С3b- Вb-C5b-C6-C7). При присоединении белок С7 меняет конформацию, увеличивается его гидрофобность и он проникает в стенку МКО. Весь комплекс на поверхности МКО присоединяет С8 и С9 (до 16-20 молекул С9). Образуется мембрано-атакующий комплекс, который образует ниспадающие поры в мембране, происходит лизис МКО, образуются фрагменты МКО-мусор, который накапливается в организме и является мощным активатором клеточных элементов неспецифической системы резистентности.

				C6, C7, C8, C9

7. Мембрано-атакующий комплекс – молекулярные механизмы формирования, эффекты, реализуемые с его участием.

В результате активации компонентов комплимента по любому из путей образуется МАК. Одна молекула С3-конвертазы классического (С4b2a), лектинового (С4b2a) или альтернативного пути (С3bBb) расщепляет сотни молекул С3 на С3а и С3b. Функции С3b: 1) при связывании с С4b2a образуется комплекс С4b2a3b который называется С5-конвертазой классического (лектинового) пути; 2) при связывании с фактором В образуется комплекс С3bBb, который называется С3-конвертазой альтернативного пути; 3) при связывании с С3bBb образуется комплекс С3bBb3b, который называется С5-конвертазой альтернативного пути

Формирование МАК:

1) С5-конвертазы классического (С4b2a3b), лектинового (С4b2a3b) и альтернативного (С3bBb3b) путей расщепляют С5-компонент комплимента на С5а (БАВ) и С5b;

2) к С5b присоединяется С6, образуется С5b6;

3) к С5b6 присоединяется С7, образуется С5b67, что приводит к изменению конформации, образованию гидрофобного центра, в результате чего вся структура заякоривается на поверхности микроорганизма;

4) к С5b67 присоединяется С8, образуется С5b678 – мембрана частично повреждается, клетка медленно разрушается;

5) к С5b678 присоединяется С9, образуется С5b6789 – МАК (мембрано-атакующий комплекс).

МАК - ниспадающая пора, диаметром до 30 нм, Мr до 2 кДа. Количество таких пор образуется на поверхности клетки мко около 1000. Через поры устремляются вода и электролиты, клетка становится нежизнеспособной и погибает.

8. Классический путь активации системы комплемента – молекулярные особенности прохождения. Инициирующий сигнал.

Система комплемента – тонкосбалансированная система, для активации которой необходим сигнал. Существует 3 основных пути активации системы комплемента: 1. Классический путь 2. Альтернативный путь 3. Лектиновый путь. Пути отличаются: 1. Инициирующим сигналом 2. Молекулярным составом главной С3 конвертазы.

Классический путь: инициируется комплексом АГ-АТ (IgG, IgM). Стадии процесса:

1) Активация компонента С1. Состоит из 3 компонентов: C1q (6 молекул), C1r, C1s. После связывания С1q с иммунным комплексом (с Fc-областями IgG или IgM) происходит активация C1r и C1s (протеазы).

2) Расщепление активированным компонентом С1 компонента С4 с образованием С4а и С4b. С4b может затем связаться либо с комплексом антитело-С1, либо с поверхностью микроба, либо с компонентом С2, в результате чего получится комплекс С4b2 – новый субстрат для С1s.

3) Образование из С4b2 комплекса С4b2а, который является С3-конвертазой классического пути.

4) Расщепление ферментом С3-конвертазой классического пути компонента С3 с образованием С3b, который затем активирует остальные компоненты комплимента. Далее пути прохождения одинаковые с лектиновым и альтернативным (образование С5-конвертазы, образование мембраноатакующего комплекса, гибель клетки) (см вопрос 7).

9. Лектиновый путь активации комплемента – молекулярные особенности прохождения. Инициирующий сигнал.

Лектиновый путь активации комплемента почти идентичен классическому, но запускается независимо от антител. Лектиновый путь инициируется связывающим маннозу лектином (МСЛ), который связывает углеводные структуры (остатки маннозы) микробной поверхности.

СМЛ относится к семейству кальций-зависимых лектинов, названных коллектинами (коллагеновые лектины). СМЛ может связываться с концевыми маннановыми группами на поверхности клеток бактерий, приобретая за счет этого способность к взаимодействию с двумя маннан-связывающими лектин- ассоциированными сериновыми протеиназами.

СМЛ - ассоциированная сериновая протеаза (МASP1 (гомолог С1r), МASP2 (гомолог С1s)) катализирует активационное расщепление С4 и С2. Взаимодействие СМЛ - МASP1- МASP2 аналогичнообразованию комплекса C1q—C1r—C1s в классическом пути. В дальнейшем активация комплемента происходит так же, как и по классическому пути.

Таким образом, лектиновый пути инициируют первичный иммунный ответ даже в той ситуации, когда антиген еще не распознан антителами или иммунокомпетентными клетками.

		C4b2a C3-конвертаза лектинового пути пути