А) Синтетические средства. Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид

Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид, изоницид). Он обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобакте­рий туберкулеза. Оказывает угнетающее влияние на возбудитель проказы. Дру­гие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.

На микобактерий туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, механизм которого до сих пор не выяснен. Имеются дан­ные, что изониазид угнетает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерий, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевых кислот нет. Не исключено, что определенное значение имеет угнетение синтеза нуклеиновых кислот.

Устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Через 1-2 ч он накапливается в плазме крови в максимальных концентрациях. Препарат лег­ко проникает через тканевые барьеры и относительно равномерно распределяет­ся по всем тканям. Обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Большая часть изониазида подвергается химическим превращениям с образованием метаболитов и конъюгатов. Одним из важных пу­тей инактивации изониазида в организме является ацетилирование. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. У одних людей происхо­дит медленная инактивация изониазида, при этом его концентрация в организме снижается более постепенно, чем в случае быстрой инактивации препарата. Ско­рость снижения содержания изониазида в плазме на 50% (t_1/2) в этих группах может различаться в 2,5 раза. Естественно, что отмеченные особенности следу­ет учитывать при дозировании изониазида, так как от этого зависит не только поддержание бактериостатических концентраций вещества, но и развитие побоч­ных эффектов.

Основное количество изониазида и продуктов его превращения выделяется в течение 1-х суток. Выводятся они главным образом почками.

Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать внутривенно (он хорошо растворяется), внутримышечно. Растворы изониазида используют так­же для промывания серозных полостей и свищевых ходов.

Применение изониазида может сопровождаться разнообразными побочными эффектами. Основным отрицательным свойством изониазида является его нейротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иног­да отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффек­ты со стороны ЦНС (бессонница, судороги, психические нарушения, расстройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в по­лости рта, тошнота, рвота, запор, легкая анемия. Аллергические реакции относи­тельно редки. В ряде случаев возникают кожные реакции, лихорадка, эозинофилия.

Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса об­разования пиридоксальфосфата (схема 29.2), который является коэнзимом, не­обходимым для разнообразных превращений аминокислот.

В связи с этим для предупреждения побочных эффектов (например, невритов) одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (витамин В₆).

Аллергические реакции устраняют противоаллергическими средствами.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтивазид, метазид, салюзид растворимый. Все они менее активны, чем изониазид, и никаких преимуществ по сравнению с ним не имеют. Применяют их редко, обычно при непереносимости изониазида.