А) Биосинтетические пенициллины

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образую­щихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распростране­ние получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких пита­тельных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются оп­ределенные штаммы Penicillium.

Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой вхо­дят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы (см. структуру). По своей при­роде это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина).

Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть оп­ределена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лун­ки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует актив­ность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действу­ющим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менин­гококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные па­лочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кис­лотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального примене­ния, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необ­ходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их приме­нение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препара­тов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма главным

образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были син­тезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс сек­реции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются (см. главу 25).

В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасы­ваются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позво­ляет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время (табл. 29.3). Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях пре­параты бензилпенициллина не проникают.