Б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты 7 page

Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение контакта с аллергеном дает наилучший результат.

Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллер­гена и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации: вводят малые дозы установленного аллергена, что снижает спе­цифическую чувствительность к нему.

При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике используют неспецифическую гипосенсибилизацию с помощью препаратов груп­пы иммунодепрессантов, которые подавляют иммуногенез.

Важное место в лечении аллергии занимают противоаллергические вещества, снижающие высвобождение и действие «медиаторов аллергии». Кроме того, в не­которых случаях возникает необходимость в симптоматической терапии (напри­мер, при анафилактическом шоке).

Весьма перспективно использование при аллергии блокаторов лейкотриеновых рецепторов, ингибиторов 5-липоксигеназы, регулирующей образование лейкотриенов, а также блокаторов рецепторов, с которыми взаимодействует фактор, акти­вирующий тромбоциты. Первые соединения этих групп веществ синтезированы и находятся в стадии экспериментального и клинического исследования. Они представляют интерес и в качестве противовоспалительных средств (см. главу 26).

Таковы общие принципы лечения аллергических заболеваний. Вместе с тем фармакотерапия разных типов аллергии имеет свои особенности.

При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применя­ют следующие группы препаратов.

1. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных туч­ных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Считают, что такой эффект является компонентом противоаллергического дей­ствия глюкокортикоидов (см. главу 20; 20.5), кромолин-натрия и кетотифена (см. главу 13; 13.4), веществ с β-адреномиметической активностью (адреналин и др.; см. главу 4; 4.1), эуфиллина (см. главу 13; 13.4).

2. Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чув­ствительными к нему тканевыми рецепторами:

противогистаминные средства — блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (ди­медрол, дипразин и др.).

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа ана­филактического шока (имеются в виду прежде всего резкое падение артериаль­ного давления и бронхоспазм):

а) адреномиметики (адреналин и др.; см. главу 4; 4.1);

б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин и др.; см. главу 13; 13.4).

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные сред­ства (см. главу 20; 20.5).

При аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа применя­ют в основном 2 группы препаратов: средства, подавляющие иммуногенез, и сред­ства, уменьшающие повреждение тканей.

1. Средства, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточ­ный иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммунодепрессантов,

являются глюкокортикоиды, циклоспорин, такролимус и цитотоксические средства (см. главу 34).

Иммунодепрессивное действие глкжокортикоидов связывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интерлейкинов, а также γ-интерферона. Уменьшается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так называемых кил­леров). Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существен­ного влияния на продукцию специфических антител и образование комплекса антиген—антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной активности (см. главу 26). Сочетание иммунодепрессивного и противовоспалительного действия и определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях.

Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин (сандиммун), ко­торый относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocapon lucidum Booth. Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их актива­цию. Выраженное угнетающее влияние оказывает на Т-хелперы. Снижает продук­цию интерлейкинов (ИЛ-2), γ-интерферона. Из пищеварительного тракта цикло­спорин всасывается медленно и не полностью; t_1/2 = 25-40 ч. Большая часть препарата метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью, около 10% — почками.

Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств (см. главу 34) является незначительное угнетение кроветворения. Однако он обладает нефротоксичностью и может нарушать функцию печени.

Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при аутоиммунных заболеваниях. Вводят препарат внутрь и внутривенно.

По вызываемому эффекту к циклоспорину близок новый препарат такроли­мус (FK-506, програф). Продуцируется Streptomyces tsukubaensis. Относится к груп­пе антибиотиков-макролидов. Такролимус угнетает активацию Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию интерлейкина-2. Значительно активнее циклоспорина (примерно в 100 раз). Применяют при трансплантации органов. Вводят энтерально, внутривенно. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывает гипертензию, диспепсические расстройства, гипергликемию и другие побочные эффекты.

К цитотоксическим веществам относятся алкилирующие средства (циклофосфан), антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), неко­торые антибиотики (например, актиномицин С) и др. (см. главу 34). Иммуно­депрессивное действие цитотоксических препаратов, по-видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.

С целью подавления иммунитета нередко используют и азатиоприн (имуран). По структуре и характеру действия он сходен с меркаптопурином, однако у азатиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является пролекарством. В организме из него образуется 6-меркаптопурин, который превращается в другие метаболиты. Оказывает цитотоксическое действие на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей сте­пени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется азатиоприн и его метаболиты почками.

Основные проявления токсического действия азатиоприна — угнетение функ­ции костного мозга и развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость, тошнота, рвота, диарея, иногда дисфункция печени и желтуха. Применяют его при так называемых аутоиммунных заболева­ниях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке и др.) и как резервный пре­парат при пересадке органов (см. главу 34).

Циклофосфан назначают по тем же показаниям, что и азатиоприн.

2. Средства, уменьшающие повреждение тканей. Эта фаза аллергического про­цесса характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в дан­ном случае эффективны противовоспалительные средства стероидной и несте­роидной структуры (см. главу 26).

Основная направленность действия приведенных веществ представлена на рис. 27.1-27.3.

С учетом того, что фармакология всех перечисленных веществ, кроме противогистаминных препаратов, рассматривается в других главах, в настоящем разде­ле основное внимание уделено антагонистам гистамина.

27.1.1. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА (БЛОКАТОРЫ ГИСТАМИНОВЫХ H₁-РЕЦЕПТОРОВ)

Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение свободного гистамина под влиянием противогистаминных средств практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина.

Существующие гистаминовые рецепторы обладают неодинаковой чувствитель­ностью к противогистаминным веществам разного химического строения, что сви­детельствует о различиях в их морфофункциональной организации. Выделяют сле­дующие основные подтипы рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин: Н₁- и Н₄-рецепторы (табл. 27.2).

Стимуляция гистамином H₁-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, матки. Гистаминовые Н₂-рецепторы участвуют в регуляции секреторной активности желез желудка, деятельности сердца, липидного обме­на. Кроме того, Н₂-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в разви­тии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембра­нах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. В сосудах имеются оба типа рецепторов. В связи с этим в развитии гипотензии на гистамин участвуют как Н₁, так и Н₂-рецепторы (последние в значительно мень­шей степени). Оба типа рецепторов, чувствительных к гистамину, обнаружены и в ЦНС. Эффекты, связанные с возбуждением Н₃- и Н₄-гистаминовых рецепто­ров, приведены в табл. 27.2.

В этом разделе будут представлены блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов, применяемые при аллергических состояниях (табл. 27.3).

Противогистаминные средства, блокирующие H₁-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой муску­латуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд при интрадермальном введении гистамина или при высвобождении в коже эндогенного гис­тамина. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

Наиболее распространенные препараты этой группы по химическому строе­нию могут быть отнесены к следующим рядам соединений:

этаноламины — димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), тавегил (клемастин);

этилендиамины — супрастин (хлоропирамин);

фенотиазины — дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен);

производные хинуклидина — фенкарол (квифенадин);

тетрагидрокарболины — диазолин (мебгидролина нападисилат, омерил);

производные пиперидина — лоратадин (кларитин).

Помимо специфического антагонизма с гистамином на периферических тка­нях и противоаллергической активности, блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов характеризуются и рядом других свойств. Так, для димедрола, дипразина и супрастина типично угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных H₁-рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психичес­кое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.

Диазолин практически не влияет на ЦНС, чем существенно отличается от дру­гих препаратов (особенно от дипразина, димедрола и супрастина).

Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженны­ми анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное дав­ление. Дипразин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует α-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спаз­молитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая активность (табл. 27.4).

Всасываются рассматриваемые средства хорошо как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия димедрола, супрастина, дипразина, фенкарола 4-6 ч, тавегила 8-12 ч, лоратадина 24 ч. Продолжительность эффекта диазолина может достигать 2 сут и более.

Применяют препараты данной группы главным образом при различных ал­лергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов. Ма­лоэффективны они при бронхиальной астме и анафилактическом шоке (в после­днем случае препаратом выбора является адреналин).

Блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда исполь­зуют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Вводят препараты энтерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Пре­параты, обладающие раздражающими свойствами (например, дипразин, фенкарол, диазолин), при приеме внутрь целесообразно назначать после еды.

Переносятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов, как правило, хорошо. При применении некоторых препаратов, обладающих м-холиноблокирующей ак­тивностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости. Димедрол, дипразин и супрастин могут вызывать седативный эффект, сонливость.

Препараты с седативными свойствами не рекомендуется принимать во время работы представителям профессий, требующих особенно большого внимания и быстрых реакций (работникам транспорта и т.п.). В данном случае целесообраз­но назначение диазолина, обычно не влияющего на ЦНС. Возможно также ис­пользование тавегила, фенкарола и лоратадина. Однако важно удостовериться в отсутствии повышенной чувствительности к этим препаратам.

При заболеваниях печени и почек противогистаминные средства следует ис­пользовать с осторожностью.

При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как могут воз­никать аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.

27.2. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяют биоген­ные вещества (препараты тимуса, интерферонов, интерлейкин-2, БЦЖ) и син­тетические соединения (например, левамизол).

В медицинской практике используется ряд препаратов тимуса, обладающих иммуностимулирующим эффектом (тималин, тактивин и др.). Относятся они к полипептидам или белкам.

Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодефицитных состояниях), стимулирует продукцию цитокинов, вос­станавливает подавленную функцию Т-киллеров и в целом повышает напряжен­ность клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состоя­ниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при хронических гнойных и воспалительных процессах и т.д.), лимфогранулематозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе.

Интерфероны, относящиеся к группе цитокинов, оказывают противовирус­ное, иммуностимулирующее и антипролиферативное действие. Выделяют α-, β- и γ-интерфероны. Наиболее выраженным регулирующим влиянием на иммуни­тет обладает интерферон-γ. Иммунотропное действие интерферонов проявляет­ся в активации макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Вы­пускают препараты естественного интерферона, получаемого из донорской крови человека (интерферон, интерлок), а также рекомбинантные интерфероны (реаферон, интрон-А, бетаферон). Применяют их при лечении ряда вирусных инфекций (например, гриппа, гепатита; см. главу 30), а также при некоторых опу­холевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток).

Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используют так называе­мые интерфероногены (например, полудан, продигиозан), повышающие про­дукцию эндогенных интерферонов.

В качестве иммуностимуляторов назначают также некоторые интерлейкины, например рекомбинантный интерлейкин-2.

БЦЖ используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время препарат иногда применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опу­холей. БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Некоторый положительный эффект отмечен при острой миелоидной лейкемии, некоторых ви­дах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), при раке кишечника и грудной железы, при поверхностном раке мочевого пузыря.

Одним из синтетических препаратов является левамизол (декарис). Приме­няется в виде гидрохлорида. Он обладает выраженной противоглистной актив­ностью (см. главу 33), а также иммуностимулирующим эффектом. Механизм пос­леднего недостаточно ясен. Имеются данные о том, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях, ревматоидном артрите, ряде опухолей.

Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими пре­паратами. Вводят внутрь. При однократном приеме побочных эффектов прак­тически не наблюдается. Вместе с тем при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают различные побочные проявления, в том числе достаточно серьезные. Так, возможны выраженные аллергические реак­ции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз). Кроме того, отмечаются неврологические нарушения (возбужде­ние, бессонница, головная боль, головокружение) и диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея). В связи с возможным угнетением кроветворения при многократном введении левамизола необходим контроль картины перифери­ческой крови.

Иммуностимулирующим свойством обладают также полиоксидоний и имунофан.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (главы 28-33)

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

Лекарственные средства, обладающие противомикробными свойствами, под­разделяют на две группы.

Первая группа включает препараты, не обладающие избирательностью противомикробного эффекта. Они губительно влияют на большинство микроорганиз­мов. К ним относятся антисептики и дезинфицирующие вещества.

Антисептики обычно наносят наружно на покровные ткани (кожу, слизис­тые оболочки). Отдельные антисептики используют для воздействия на микро­организмы, локализующиеся в желудочно-кишечном тракте и мочевыводящих путях. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие.

Дезинфицирующие средства служат для обеззараживания медицинских ин­струментов, аппаратуры, помещений, посуды, выделений больных. Эффект их раз­вивается быстро. Применяются они, как правило, в бактерицидных концентра­циях и используются для предупреждения распространения инфекций.

Провести резкую границу между антисептиками и дезинфицирующими сред­ствами не всегда возможно, так как многие вещества в определенных концентра­циях используют как антисептики, а в более высоких — с целью дезинфекции.

Вторая группа веществ включает противомикробные средства избирательного действия, которые относят к так называемым химиотерапевтическим сред­ствам. Типичным для препаратов этой группы является влияние на определен­ные виды микроорганизмов. К важным их характеристикам относится также боль­шая широта терапевтического действия. О последней судят по диапазону между бактериостатическими (бактерицидными) концентрациями и концентрациями, токсичными для макроорганизма. Применяют химиотерапевтические препараты для лечения и профилактики инфекций, а также для санации носителей инфекции.

Глава 28

АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Значение антисептиков и дезинфицирующих средств очень велико. Их исполь­зуют при лечении инфицированных ран, поражений микроорганизмами кожных покровов и слизистых оболочек, для обработки воды и пищи, для обеззаражива­ния медицинских инструментов, белья и т.д.

Антисептики и дезинфицирующие средства должны обладать широким спек­тром действия в отношении микроорганизмов, простейших и грибов, характери­зоваться малым латентным периодом действия, высокой активностью, в том чис­ле в присутствии биологических субстратов. Важно, чтобы препараты были химически стойкими и доступными с точки зрения их производства и стоимости.

Важными требованиями к антисептикам являются отсутствие местного отрицательно­го (например, раздражающего) действия на ткани, минимальная всасываемость с места их нанесения, отсутствие аллергизирующего влияния и низкая токсичность.

Дезинфицирующие вещества не должны повреждать обрабатываемые предметы (изме­нять окраску, вызывать коррозию металлов и др.). Желательно отсутствие у них неприят­ного запаха.

Распространенным критерием оценки ак­тивности антисептиков является так называ­емый феноловый коэффициент (соотношение концентраций фенола и испытуемого анти­септика, в которых вещества оказывают оди­наковый противомикробный эффект).

Механизм действия разных антисептиков и дезинфицирующих веществ неодинаков и может быть связан с денатурацией белка, на­рушением проницаемости плазматической мембраны, торможением важных для жизне­деятельности микроорганизмов ферментов.

По химическому строению рассматриваемые препараты относятся к следующим группам.

Детергенты

Церигель

Производные нитрофурана

Фурацилин

Группа фенола и его производных

Фенол чистый

Резорцин

Деготь березовый

Красители

Бриллиантовый зеленый

Метиленовый синий

Этакридина лактат

Галогеносодержащие соединения

Хлоргексидин

Хлорамин Б

Раствор йода спиртовой

Соединения металлов

Ртути дихлорид

Ртути окись желтая

Серебра нитрат

Меди сульфат

Цинка окись

Цинка сульфат

Окислители

Раствор перекиси водорода

Калия перманганат

Альдегиды и спирты

Раствор формальдегида

Спирт этиловый

Кислоты и щелочи

Кислота борная

Раствор аммиака

Детергенты, или катионные мыла, обладают моющими и антисептически­ми свойствами. Они влияют на многие бактерии и грибы. Одним из таких препа­ратов является церигель. Он содержит катионный детергент — моночетвертичную аммониевую соль цетилпиридиний-хлорид, а также поливинилбутираль и спирт этиловый. К этой группе относится и роккал, обладающий выраженной поверхностной активностью. Он является моночетвертичной аммониевой солью. Применяют детергенты для обработки рук хирурга, стерилизации инструментов, аппаратуры. В обычных концентрациях раздражения тканей они не вызывают.

Детергенты нельзя сочетать с анионными мылами, так как при этом их противомикробная активность падает. Действие детергентов снижается также в при­сутствии органических веществ.

Важной группой антисептиков являются производные нитрофурана. К ним относится фурацилин (нитрофурал, нитрофуразон). Нитрофураны обладают широким спектром действия. Они губительно влияют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, простейшие.

Фурацилин применяют главным образом наружно для обработки ран, кожи, слизистых оболочек, для промывания серозных и суставных полотей. Перено­сится фурацилин, как правило, хорошо. Иногда он вызывает сенсибилизацию, дерматит.

Группа фенола и его производных включает многие хорошо известные анти­септики ароматического ряда. К ним относятся оксибензолы (фенол чистый) и диоксибензолы (резорцин и др.). Фенол действует в основном на вегетативные формы бактерий и грибы. Растворы фенола используют для дезинфекции инст­рументов, предметов обихода.