Б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты 5 page

Кальцитриол хорошо всасывается из кишечника. Максимальное повыше­ние содержания ионов кальция в крови определяется примерно через 10 ч. Дли­тельность действия 3—5 дней. Метаболизируется препарат в печени. Выделяется в основном с желчью в кишечник. Вводят его внутрь и внутривенно.

Сходными свойствами обладает альфакальцидол, однако он реже, чем кальцитриол, вызывает чрезмерную гиперкальциемию.

Из синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза получили производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.; см. структуры). Эти вещества прочно связыва­ются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологи­ческой стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом они понижают активность и число остеокластов и соответственно уменьшают ин­тенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остеобласты, сни­жая их стимулирующее влияние на остеокласты.

Наибольший интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подавляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат). Поэтому такие препараты не только назначают курсами, но и дают непрерывно в течение длительного времени.

Бисфосфонаты плохо всасываются из пищеварительного тракта (< 10%), по­этому принимать их следует натощак. Около половины всосавшегося вещества

депонируется в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почка­ми. Вводят препараты и парентерально (внутривенно путем инфузии).

Переносятся они хорошо. Из побочных эффектов у памидроната выражено раз­дражающее действие, поэтому его вводят только парентерально. Этидронат мо­жет нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию. Более безопас­ны в этом отношении бисфосфонаты II—III поколения, в частности алендронат. В больших дозах он оказывает небольшое раздражающее действие, однако обыч­но это не препятствует его длительному энтеральному введению.

Применяются бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при костной болезни Педжета, гиперкальциемии, гиперпаратиреозе, а также при поражении костей при опухолевых заболеваниях. Одним из препаратов, применяемых пре­имущественно при последней патологии, особенно когда остеолиз сопровожда­ется болями, является клодронат натрия (бонефос). Из пищеварительного трак­та он всасывается плохо. Биодоступность 1-2%. Поэтому при необходимости создания высоких концентраций препарат вводят внутривенно. Он быстро рас­пределяется в тканях. Имеет выраженное сродство к костям. Из организма выде­ляется почками (~ 70% неизмененного вещества экскретируется в 1-е сутки). Вво­дят внутривенно и внутрь.

Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечают­ся диспепсические явления (тошнота, рвота, боли, диарея и др.). Минерализа­цию костей нарушает в меньшей степени, чем этидронат.

Динатрий памидронат (аредиа) также применяют преимущественно при остеолизе и гиперкальциемии, возникающих при ряде злокачественных опухолей, обычно с метастазированием в костную ткань (при раке грудной железы, дыха­тельных путей, при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию костей и снижает содержание ионов кальция в плазме крови. Это замедляет прогрессирование опухолевого поражения костей, уменьшает боли. Вводят препарат путем внутривенной инфузии. Из побочных эффектов возможны лихорадка, дис­пепсические явления, миалгия, лимфоцитопения, анемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, аллергические реакции и др.

Что касается фторидов, то, несмотря на длительное применение, единого мне­ния о целесообразности их использования при остеопорозе до сих пор нет. Тем не менее многие клиницисты продолжают назначать эти препараты, отмечая опре­деленный положительный эффект. Связан последний со стимуляцией остеоблас­тов и усилением их пролиферации. Одним из лимитирующих факторов в приме­нении фторидов является небольшая терапевтическая широта. Кроме того, они вызывают многие побочные эффекты: поражения костной ткани (флюороз), пи­щеварительного тракта (тошнота, рвота, боли, кровотечения), остеомаляцию и др. Из группы фторидов менее токсичен натрия монофторфосфат.

Имеются данные, что терипаратид (аминокислотный фрагмент паратиреоидного гормона человека; ПТГ1-34) при прерывистом применении в малых дозах стимулирует остеобласты и повышает плотность трабекул кости, что оказывает благоприятное влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополни­тельных исследований.

Анаболические стероиды увеличивают массу костной ткани и таким путем за­держивают развитие остеопороза. Однако с ними связаны многие неблагоприят­ные моменты (маскулинизирующий эффект, повышение содержания в плазме ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение функции печени и др.), поэтому их применение ограничено (особенно у женщин в постменопаузальном периоде).

При остеопорозе назначают также комплексный препарат оссеин-гидроксиапатит (остеогенон), получаемый из костной ткани животных. Считают, что он активирует остеобласты и, следовательно, стимулирует костеобразование, а так­же ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Однако механизм дей­ствия этого препарата требует уточнения. Побочные эффекты практически от­сутствуют. Обычно он комбинируется с другими препаратами.

Снижение уровня поступающего в организм кальция может приводить к не­достаточному образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует развитию остеопороза. Эти нарушения могут быть нивелированы введением пре­паратов кальция (используются различные соли — карбонат, цитрат и др.). Их применение целесообразно в основном с профилактической целью. Вводят эти препараты энтерально.

Следует подчеркнуть, что при остеопорозе нередко сочетают вещества с раз­ным механизмом действия. Частым компонентом комбинированной терапии яв­ляются соли кальция.

Важно учитывать также, что некоторые препараты, не имеющие прямого от­ношения к лечению данной патологии, могут влиять на баланс ионов кальция. Так, мочегонные средства из группы тиазидов уменьшают экскрецию ионов каль­ция (очевидно, за счет увеличения их реабсорбции в дистальных канальцах по­чек). Если тиазиды принимают длительное время (месяцами), то при остеопоро­зе они могут повышать плотность костной ткани и уменьшать частоту переломов.

Другой представитель диуретиков, фуросемид, наряду с выраженным повы­шением диуреза уменьшает реабсорбцию ионов кальция в восходящей части пет­ли Генле и в итоге увеличивает выведение ионов кальция. Аналогичным образом действует кислота этакриновая.

Таким образом, разные мочегонные средства оказывают неодинаковое влия­ние на обмен ионов кальция.

Глава 25 ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, от­ложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма вы­водится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кис­лоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных канальцах — практически полная реабсорбция. Второй этап заключается в секре­ции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и ее последующей повторной активной реабсорбции (~ 80%).

К числу средств, применяемых при лечении подагры, относятся препараты, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови, а также противовоспали­тельные средства. Уменьшить содержание мочевой кислоты в плазме крови мож­но двумя путями:

1) повышением выведения мочевой кислоты из организма;

2) угнетением образования мочевой кислоты.

Препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средст­вами. К ним относятся антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон (рис. 25.1). Их применяют для про­филактики приступов подагры.

Сульфинпиразон (антуран) является производным пиразолона (сходен по структуре с бутадионом). В больших дозах угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в про­ксимальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мо­чой. В малых дозах снижает секре­цию мочевой кислоты, задерживая ее в организме. Уменьшает также выведение (секрецию) почками бензилпенициллина.

Как уже отмечалось ранее, сульфинпиразон снижает агрегацию тромбоцитов (см. главу 19; 19,1). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Продолжительность действия около 10 ч. Препарат и его метаболиты выделяются почками.

Из побочных эффектов наибо­лее характерно раздражающее дей­ствие на слизистую оболочку пи­щеварительного тракта (поэтому препарат следует принимать с пищей), возможны аллергические реакции, обра­зование камней в мочевыводящих путях, редко угнетение кроветворения.

Аналогичным механизмом урикозурического действия обладают пробенецид и этамид. Кроме того, оба препарата, как и антуран, уменьшают выведение бензилпенициллина и ряда других веществ, выделяющихся в почечные канальцы пу­тем секреции.

Пробенецид является производным бензойной кислоты. Он хорошо всасыва­ется при энтеральном введении. Максимальная концентрация в плазме накапли­вается в среднем через 3 ч. Действует продолжительно (снижение концентрации в плазме на 50% происходит через 8-10 ч). Большая часть препарата связывается с белками плазмы. Выделяется он почками, преимущественно путем секреции. Пробенецид может вызывать раздражение слизистой оболочки пищеварительно­го тракта, кожные аллергические реакции, образование камней в почках.

Этамид также относится к числу производных бензойной кислоты. Сходен по структуре с пробенецидом. Хорошо всасывается из кишечника. Переносится хо­рошо. Возможны диспепсические нарушения, выпадение в моче уратов и образование конкрементов.

Эффективным урикозурическим средством является бензбромарон (нормурат, хипурик). Он угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах. Кроме того, ингибирует синтез пуриновых оснований и уменьшает вса­сывание мочевой кислоты в кишечнике. Полностью всасывается из пищевари­тельного тракта. Переносится хорошо. У части пациентов развиваются диарея и зудящая кожная сыпь.

В качестве противоподагрического средства иногда используют уродан. Считают, что компоненты этого сложного порошка (соли пиперазина и лития) образуют с мо­чевой кислотой легкорастворимые соединения, что способствует выведению мочевой кислоты из организма.

К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, отно­сится аллопуринол (милурит). Он является структурным аналогом гипоксантина. В организме превращается в аллоксантин, который также препятствует образованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу. Механизм

действия обоих соединений объясняется их ингибирующим влиянием на ксантиноксидазу (схема 25.1), что препятствует образованию из гипоксантина и ксантина мочевой кислоты. На фоне действия аллопуринола с мочой вместо мочевой кислоты выделяются более легкорастворимые гипоксантин и ксантин.

Аллопуринол быстро всасывается из кишечника. Максимальная концентра­ция в плазме определяется в диапазоне от 1 до 2 ч. Нормализация содержания мочевой кислоты в плазме крови отмечается через 7-10 дней, рассасывание ее отложений в тканях — через несколько месяцев. Выделяются аллопуринол и его метаболиты почками. Около 20% невсосавшегося аллопуринола выводится ки­шечником. Переносится препарат хорошо. Возможны кожные аллергические ре­акции, диспепсические нарушения, обострения подагры, редко угнетение лейкопоэза и апластическая анемия.

Рассмотренные группы противоподагрических препаратов используются при хроническом течении подагры (табл. 25.1). Основная цель заключается в норма­лизации обмена мочевой кислоты для предупреждения приступов заболевания. При острых приступах подагры, являющихся воспалительной реакцией на мик­рокристаллы мочевой кислоты (ураты), откладывающиеся в соединительной тка­ни, необходимо применение противовоспалительных средств, устраняющих вос­паление и боль. Для этих целей можно воспользоваться глюкокортикоидами и нестероидными противовоспалительными средствами (диклофенак-натрий, бутадиен, индометацин и др.) Выраженным противовоспалительным эффек­том, проявляющимся при подагре, обладает алкалоид безвременника осеннего

(Colchicum autumnale L.) колхицин. Он подавляет митотическую активность гранулоцитов и других подвижных клеток (за счет взаимодействия с их микротубулярным белком). Угнетает миграцию гранулоцитов в очаг воспаления. Уменьша­ет продукцию гликопротеина, молочной кислоты и ряда ферментов, возникающую в процессе фагоцитоза гранулоцитами кристаллов мочевой кислоты и способству­ющую развитию воспалительного процесса. Задерживает отложение в ткани мик­рокристаллов мочевой кислоты. Все это проявляется в виде противовоспалитель­ного эффекта. Последний развивается относительно быстро, и приступ подагры купируется в течение нескольких часов.

Колхицин снижает температуру тела, повышает артериальное давление, угне­тает центр дыхания, нарушает нервно-мышечную передачу.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концен­трация в плазме крови образуется примерно через 60 мин. Выводятся колхицин и его метаболиты в основном кишечником, в меньшей степени — почками (10-20%) в течение нескольких дней. Применяется колхицин главным образом для купи­рования острых приступов подагры, иногда — для их предупреждения.

Колхицин обладает высокой токсичностью и небольшой широтой терапевти­ческого действия; часто вызывает побочные эффекты. Наиболее типично пора­жение желудочно-кишечного тракта, где колхицин накапливается в значитель­ных количествах. Проявляется это тошнотой, рвотой, диареей, болями в области живота. Вызывает также лейкопению, которая сменяется лейкоцитозом. При дли­тельном применении могут развиться агранулоцитоз, апластическая анемия, ало­пеция и другие неблагоприятные эффекты.

При лечении подагры эффективно комбинированное применение препаратов с разным механизмом действия (например, аллопуринол + антуран, колхицин + пробенецид и т.п.).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (главы 26-27)

Глава 26 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие раз­нообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым от­носятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а так­же аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникаю­щие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными и приводить к нарушению функции орга­нов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возмож­на), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практичес­кое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологичес­ких состояний.

Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веще­ствами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участву­ющими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF), гистамин, некоторые интерлейкины и др. Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, сти­мулирующих процесс воспаления.

С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных ве­ществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в вос­палительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1). Основная направленность дей­ствия таких веществ сводится к следующему:

1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простаноидов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.

2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).

3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).

4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зилеутон).

5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для ЛТD₄ зафирлукаст).

6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алпразолам).

В настоящее время практическое значение имеют в основном первые две груп­пы. Большое внимание привлекают вещества, влияющие на лейкотриеновую си­стему (4-5; см. главу 13.4). Остальные весьма перспективные группы препаратов получены относительно недавно. Сейчас они проходят экспериментальные, а не­которые и клинические испытания, поэтому о их месте в медицинской практике говорить преждевременно.

Противовоспалительные средства по химическому строению принято подраз­делять на стероидные и нестероидные.

К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфолипазы А₂, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеи­нов — липокортинов (синоним — аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, можно полагать, что в их противовоспалительном дей­ствии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а также ФАТ (см. схему 26.1). Более подробно о фармакодинамике глюкокортикоидов см. в главе 20; 20.5.

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типа. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; СОХ-1) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организ­ме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степе­ни индуцируется процессом воспаления. Поэтому начался поиск веществ, влия­ющих на различные типы оксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противовоспали­тельный эффект, снижает вероятность развития многих побочных проявлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2 получены и прошли клинические испытания, поэтому нестероидные противовоспалитель­ные средства целесообразно классифицировать следующим образом (схема 26.3).

I. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 + ЦОГ-2)

Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты

Кислота ацетилсалициловая

Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты

Кислота мефенамовая

Кислота флуфенамовая

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий

Производные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен

Производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен

Оксикамы

Пироксикам

Лорноксикам

II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Целекоксиб

Рофекоксиб

Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают про­тивовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препа­ратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, не­обходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таких про­явлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента цикдооксигеназы; рис. 26.1). Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механичес­ким стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ₂, ПГF_2α, ПГI₂) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым сти­мулам при этом повышается.

Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при вос­палении. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и вза­имодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раз­дражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоля­ющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обуслов­лено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильт­рации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препара­тов не исключен, что подтверждается на примере фенацетина и парацетамола, у которых периферический компонент (противовоспалительные свойства) прак­тически отсутствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропони­жающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простаглан­динов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е₁.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотда­чи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют темпера­туру тела.

Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых не­стероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным инги­биторам циклооксигеназ.

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилса­лициловую (аспирин).

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропони­жающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их вве­дении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение час­тоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При на­значении салицилатов в терапевтических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быст­ро выделяют основные соединения (а также К⁺ и Na⁺), и рН нормализуется. Од­нако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно­сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделитель­ную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное прак­тическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана (см. гла­ву 19; 19.1).

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделе­ние АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в боль­ших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют сни­жению содержания глюкозы в крови.