Б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты 8 page

Следует учитывать, что токсичный фенол, обладающий высокой липофильностью, легко всасывается с кожи и слизистых оболочек.

Резорцин по антисептическому действию уступает фенолу. В малых концен­трациях резорцин обладает кератопластическим свойством, в больших — раздра­жающим и кератолитическим. Используют его при некоторых кожных заболева­ниях (например, при экземе, себорее и др.), при конъюнктивите.

В состав дегтя березового входят фенол и его производные, смолы и другие соединения. Получают препарат при сухой перегонке березовой коры. Деготь бе­резовый обладает противомикробным, кератопластическим, кератолитическим и раздражающим эффектами. Применяют его при лечении ряда кожных заболе­ваний и чесотки.

Деготь березовый является одной из составных частей линимента бальза­мического по А.В. Вишневскому (мазь Вишневского), применяемого при ле­чении ран, а также мази Вилькинсона, назначаемой при чесотке и грибковых по­ражениях кожи.

К группе красителей относится ряд соединений различного химического стро­ения. Наиболее широко применяется производное трифенилметана бриллианто­вый зеленый. Иногда используют производное фенотиазина метиленовый синий и производное акридина этакридина лактат.

Особенно чувствительны к красителям грамположительные кокки.

Бриллиантовый зеленый является высокоактивным и относительно быст­родействующим антисептиком. В присутствии белков эффективность его снижает­ся. Применяется наружно, в основном при гнойных поражениях кожи (пиодермиях).

Метиленовый синий (метилтиония хлорид, метиленовый синий) уступа­ет по активности бриллиантовому зеленому. Применяют его наружно в качестве антисептика, внутрь при инфекциях мочевыводящих путей, а также внутривенно при отравлении цианидами. Эффективность в последнем случае объясняется тем, что метиленовый синий (в больших дозах) переводит гемоглобин в метгемоглобин, который вступает в связь с цианидами, образуя нетоксичный цианметгемоглобин.

Этакридина лактат (риванол) окрашен в желтый цвет. Активность у него достаточно высокая, но действие развивается медленно. Применяют его наруж­но и для промывания инфицированных полостей (плевры, брюшины), мочевого пузыря, матки.

Галогеносодержащие антисептики представлены препаратами, содержащи­ми хлор и йод. Наиболее активны антисептики, содержащие элементарные гало­гены или освобождающие их. Одним из препаратов, отщепляющих хлор, является хлорамин Б, обладающий антисептическими и дезодорирующими свойствами. Его применяют для обеззараживания выделений больных (например, при брюш­ном тифе, холере, туберкулезе и др.), предметов обихода, неметаллического ин­струментария, а также для обработки рук и инфицированных раневых поверхностей.

К числу эффективных хлорсодержащих антисептиков относится производное бигуанида хлоргексидин (хибитан). Он оказывает антибактериальное и фунгицидное действие. Применяется для обработки рук хирурга, операционного поля, ран, мочевого пузыря, а также для стерилизации инструментов. При обработке рук хирурга возможны сухость кожи, дерматиты.

К хлорсодержащим препаратам относится также пантоцид, используемый для обеззараживания воды.

В качестве антисептика широко используется раствор йода спиртовой, который характеризуется также раздражающим и отвлекающим действием.

Кроме того, к препаратам, содержащим элементарный йод, относится раствор Люголя (состоит из 1 части йода, 2 частей калия йодида и 17 частей воды), при­меняемый для смазывания слизистой оболочки глотки и гортани при воспали­тельных процессах.

Значительное число антисептиков представлено соединениями (солями) ме­таллов.

Механизм противомикробного действия солей металлов в низких концентра­циях связывают с блокированием сульфгидрильных групп ферментов микроор­ганизмов. В больших концентрациях в зависимости от характера металла и кис­лотного остатка, концентрации соли, степени ее диссоциации и растворимости могут возникать различные местные эффекты: вяжущий, раздражающий, прижи­гающий (некротизирующий).

Местное действие солей металлов связано с денатурацией белков. Образую­щиеся при этом альбуминаты могут быть плотными и рыхлыми. В первом случае на поверхности ткани образуется пленка, ткань уплотняется, воспаление умень­шается, эта картина типична для вяжущего действия. При более глубоком про­никновении вещества происходит раздражение клеток и нервных окончаний. Крайним проявлением является прижигающее действие солей металлов. После­днее тем выраженнее, чем более растворимы альбуминаты.

По растворимости образующихся альбуминатов в воде и биологических жид­костях металлы можно расположить в следующий ряд: РЬ,... А1, Zn, Cu, Ag,... Hg.

У солей свинца наиболее выражено вяжущее действие (образуют плотные аль­буминаты), у солей ртути — прижигающее. Одновременно в этом ряду от свинца к ртути нарастает противомикробная активность.

В качестве антисептиков наибольший интерес представляют соли металлов, расположенных в правой части ряда, особенно ртути и серебра.

Из солей ртути в роли антисептиков применяют следующие препараты:

а) хорошо растворимый в воде ртути дихлорид (сулема) — HgCl₂;

б) нерастворимые в воде ртути амидохлорид (ртуть осадочная белая) — HgNH₂Cl и ртути окись желтая (ртуть осадочная желтая) — HgO.

Хорошо растворимый и диссоциирующий ртути дихлорид обладает высокой противомикробной активностью. Препарат применяют для обработки кожи рук, посуды, помещений и т.д. Для дезинфекции металлических предметов он непри­годен, так как вызывает коррозию металлов. В присутствии белков активность ртути дихлорида падает, поэтому для обеззараживания выделений больных, со­держащих белковые компоненты, препарат не применяют. Он оказывает выра­женное раздражающее действие, в связи с чем для обработки кожи рук может быть использован лишь эпизодически. Следует также учитывать, что ртути дихлорид очень токсичен. Осложняющим моментом является способность вещества про­никать через кожу и слизистые оболочки.

Ртути окись желтую чаще всего используют при инфекционных поражениях глаз (при конъюнктивите, кератите). Ртути амидохлорид назначают обычно при кожных заболеваниях типа пиодермии.

Острое отравление ртутными соединениями, как правило, связано со случай­ным или преднамеренным приемом внутрь ртути дихлорида. Оно проявляется бо­лями в области живота, рвотой, диареей (результат прижигающего действия на слизистую оболочку пищеварительного тракта), а также изменениями со сторо­ны ЦНС (возбуждение, сменяющееся угнетением) и сердечно-сосудистой систе­мы (острая недостаточность сердца, коллапс). Через 2-4 дня нарастает симптоматика, связанная с некротическими изменениями со стороны почек («сулемовая почка») и пищеварительного тракта (стоматит, язвенный колит). Такая локализа­ция поражений объясняется тем, что основной путь выведения ртутных соедине­ний — через почки, а также толстую кишку и слюнные железы.

Лечение острого отравления ртути дихлоридом заключается прежде всего в пре­дупреждении всасывания препарата. С этой целью промывают желудок, вводят в него раствор антидота ртутных соединений унитиола (содержит сульфгидрильные группы, связывающие ртуть). Иногда вводят уголь активированный, неболь­шие объемы растворов вяжущих веществ, молоко, яичный белок. Промывание желудка следует проводить с большой осторожностью, так как ртути дихлорид повреждает слизистую оболочку пищевода и желудка. Затем назначают слабитель­ные средства, а также сифонные клизмы с раствором унитиола. Для инактивации всосавшегося препарата унитиол вводят внутривенно. При легкой и средней тя­жести отравления эффективен форсированный диурез. При выраженном отрав­лении, особенно при нарушении функции почек, приходится прибегать к гемо­диализу и перитонеальному диализу, проводимым на фоне внутривенного введения унитиола и тетацин-кальция (СаNа₂ЭДТА).

В случае хронического отравления ртутными препаратами (так называемый меркуриализм) поражаются слизистая оболочка полости рта (стоматит), а также ЦНС, кроветворение и др. Чаще всего это результат профессионального отравле­ния, связанного с работой с ртутными препаратами. В связи с этим первым и ос­новным мероприятием является устранение источника отравления. В качестве антидотов используют унитиол, а также тетацин-кальций, натрия тиосульфат. Кро­ме того, принимают меры к ускорению выведения вещества из организма, прово­дят также симптоматическую терапию.

Из препаратов серебра используют серебра нитрат (ляпис; AgNO₃), протар­гол (серебра протеинат) и колларгол (серебро коллоидальное). Они обладают противомикробным, вяжущим и противовоспалительным эффектами. Их приме­няют в офтальмологии (при конъюнктивите, бленнорее), для орошения ран, про­мывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Кроме того, серебра нитрат в высоких концентрациях и в палочках применяют наружно как прижига­ющее средство при эрозиях, язвах, избыточной грануляции, а также при трахоме.

В качестве антисептиков и вяжущих средств в офтальмологии применяют так­же меди сульфат (медный купорос; CuSO₄∙5H₂O), цинка сульфат (ZnSO₄). При трахоме используют специальные глазные карандаши, содержащие меди сульфат, калия нитрат, квасцы и камфору. Растворимые соли (меди сульфат и цинка суль­фат) могут быть использованы для спринцевания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря.

К группе окислителей относятся перекись водорода (Н₂O₂) и калия перманганат (калий марганцовокислый; КМnО₄). Они обладают антисептическим и де­зодорирующим эффектами. Принцип действия обоих препаратов заключается в высвобождении кислорода.

При нанесении на ткани в присутствии белков перекись водорода под вли­янием каталаз расщепляется с выделением молекулярного кислорода.

Н₂О₂ → 2Н + О₂.

Однако окислительная и, следовательно, противомикробная активность мо­лекулярного кислорода незначительна. Большее значение имеет в данном случае механическое очищение ран, язв, полостей, что связано с выделением пузырьков кислорода и образованием пены. Перекись водорода обладает также дезодориру­ющими свойствами. Действует препарат кратковременно. Кроме того, перекись водорода способствует остановке кровотечений.

Калия перманганат в присутствии органических веществ отщепляет атомар­ный кислород.

2КМnО₄ + Н₂О → 2КОН + 2МnО₂ + ЗО.

Антисептическое действие атомарного кислорода выражено в большей степе­ни, чем молекулярного. Он обеспечивает противомикробный и дезодорирующий эффекты, а образующаяся марганца окись (МnО₂) — вяжущий. В больших концентрациях калия перманганат оказывает раздражающее и прижигающее действие.

Применяют препарат в растворах для полосканий, спринцеваний, орошения ран, обработки ожоговых поверхностей, промывания желудка в случае отравле­ния морфином, фосфором и др.

К антисептикам относятся также некоторые соединения из группы альдеги­дов и спиртов. Одним из представителей альдегидов является раствор формаль­дегида (формалин; содержит 36,5-37,5% формальдегида — НСНО). Он обладает сильными противомикробными и дезодорирующими свойствами. Его применя­ют в качестве дезинфицирующего средства, а также для обработки кожи при по­тливости. Под влиянием раствора формальдегида происходит уплотнение эпи­дермиса (в связи с денатурацией белков), в результате чего потоотделение уменьшается. Препарат оказывает выраженное раздражающе действие.

К этой же группе может быть отнесен гексаметилентетрамин (уротропин). Его используют иногда в качестве антисептика при инфекции мочевыводящих путей. Бактериостатический эффект гексаметилентетрамина связан с его расщеп­лением в кислой среде и образованием формальдегида (при необходимости сдви­га реакции мочи в кислую сторону можно воспользоваться аммония хлоридом). Назначают гексаметилентетрамин внутрь и внутривенно. В желудке он частично разрушается. Из побочных эффектов следует иметь в виду возможность раздра­жающего действия на почки, что является основанием для его отмены.

Выраженными противомикробными свойствами обладает спирт этиловый. Его применяют для дезинфекции инструментов, обработки рук хирурга, операцион­ного поля. Противомикробная активность спирта этилового повышается с увеличе­нием его концентрации. Однако для обеззараживания кожи лучше пользоваться 70% спиртом этиловым, который проникает в более глубокие слои эпидермиса, чем 95%.

В качестве антисептиков может быть использован ряд кислот и щелочей. Так, для промывания слизистых оболочек и полоскания полости рта иногда назнача­ют раствор кислоты борной (Н₃ВО₃). Ее можно применять также накожно в мазях и присыпках. Однако противомикробная активность кислоты борной низкая.

К антисептикам из группы щелочей относится раствор аммиака (нашатыр­ный спирт; NH₄OH; содержит 9,5-10,5% аммиака). Его 0,5% раствор применяют для обработки рук хирурга. Кроме того, он может быть использован ингаляционно для рефлекторной (с рецепторов верхних дыхательный путей) стимуляции цен­тра дыхания.

Глава 29

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются двумя основными свойствами:

1) избирательностью действия в отношении определенных видов возбудите­лей, т.е. имеют определенный спектр противомикробного действия;

2) низкой токсичностью для человека и животных.

Чаще всего их используют при системных инфекциях, при которых необходи­мы препараты резорбтивного действия (вводимые энтерально и парентерально). Вместе с тем химиотерапевтические средства назначают и местно; в данном слу­чае их всасывание должно быть минимальным. Последнее важно для получения наиболее выраженного и стойкого противомикробного эффекта и уменьшения возможности побочных влияний. С целью локального действия препараты наносят на слизистые оболочки или на кожные покровы, а также вводят внутрь для воздействия на возбудителей кишечных инфекций (вещества, которые не всасы­ваются из пищеварительного тракта).

Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности. Прежде всего для успешного лечения важно установить возбуди­тель заболевания и определить его чувствительность к тем препаратам, которые могут быть использованы в качестве химиотерапевтических средств. Если возбу­дитель заболевания известен, подбирают препараты с соответствующим спект­ром антибактериального действия. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать вещества с широким спектром или комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.

Начинать лечение необходимо как можно раньше. В начале заболевания мик­робных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размноже­ния. В этой стадии микроорганизмы наиболее чувствительны к действию химио­терапевтических средств.

Дозы препаратов должны быть достаточ­ными для того, чтобы обеспечить в биологи­ческих жидкостях и тканях бактериостатические или бактерицидные концентрации. В начале лечения иногда дают ударную до­зу, превышающую последующие.

Очень важна оптимальная продолжи­тельность лечения. Следует учитывать, что клиническое улучшение (снижение темпе­ратуры и др.) не является основанием для прекращения приема препарата. Если необ­ходимый курс лечения не был проведен, воз­можен рецидив болезни.

При некоторых инфекционных заболева­ниях приходится прибегать к повторным курсам лечения.

Значительную роль играет также выбор рациональных путей введения веществ с учетом того, что некоторые из них не пол­ностью всасываются из желудочно-кишеч­ного тракта, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и т.д.

Нередко назначают одновременно 2-3 антибактериальных средства. Следует, одна­ко, учитывать, что комбинированное применение таких препаратов должно быть достаточно обоснованным, так как при неправильном сочетании возможен не только антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, но и суммирование их токсических эффектов. Наиболее показано сочетание препара­тов при хронических инфекциях (например, при туберкулезе) для предупрежде­ния развития устойчивости бактерий к химиотерапевтическим средствам.

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся следующие группы:

антибиотики,

сульфаниламидные препараты,

производные хинолона,

синтетические антибактериальные средства разного химического строения,

противосифилитические средства,

противотуберкулезные средства.

29.1. АНТИБИОТИКИ

Антибиотики — это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на мик­роорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуциру­ются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также не­которыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и проти­воопухолевым действием.

В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимуще­ственно на бактерии. Они представлены следующими группами:

1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо

Пенициллины

Цефалоспорины

Карбапенемы

Монобактамы

2. Макролиды — антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин)

3. Тетрациклины — антибиотики, структурной основой которых являются 4 кон­денсированных 6-членных цикла

(тетрациклин и др.)

4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)

5. Аминогликозиды — антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп­томицин, гентамицин и др.)

6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)

7. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин и др.)

8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)

9. Фузидиевая кислота

10. Разные антибиотики
Фюзафюнжин и др.

По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левоми­цетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекций (табл. 29.1; рис. 29.1).

Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, подавляя их размножение (бактериостатический эффект) либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).

Известны следующие основные механизмы противомикробного действия ан­тибиотиков (рис. 29.2):

1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу дей­ствуют пенициллины, цефалоспорины);

2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксинами);

3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды и др.);

4) нарушение синтеза РНК (рифампицин).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при от­носительно малой их токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объяс­няется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу прин­ципиально отличается от мембран клеток млекопитающих. Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глюкозамин, N-ацетилмурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и D-аминокислоты).

В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пенициллины), оказывают выраженное противомикробное действие и практически не влияют на клетки макроорганизма. Определенную роль, возможно, играет нео­динаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у кле­ток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутрикле­точные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны. По-видимому, важное значение принадлежит различиям в химическом составе отдельных клеточных ком­понентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и раз­множения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антиби­отиков, как и других противомикробных средств, нуждается в дальнейшем изучении.

В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомици­ну, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно — к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко — к полимиксинам. Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препа­рату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (на­пример, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшает­ся, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику воз­никла устойчивость, его следует заменить другим, резервным антибиотиком.

Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реак­ции немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.).

Кроме того, антибиотики могут обладать побочным эффектом неаллергичес­кой природы. Результат прямого раздражающего действия антибиотиков — дис­пепсические явления (тошнота, рвота, диарея), болезненность в месте внутри­мышечного введения препарата, развитие флебита и тромбофлебита при внутривенных инъекциях антибиотиков. Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. (примеры приведены в табл. 29.2).

Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, на­пример, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размно­жению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антиби­отику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения ан­тибиотиками широкого спектра действия.