Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
|
Б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты 1 pageВсе гестагены являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон2 или его синтетические производные — оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин. Кроме того, синтезированы препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, — норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, диметистерон и др. Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежедневно. При приеме внутрь он неэффективен. К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается 7-14 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах. Длительно действующим препаратом является также медроксипрогестерона ацетат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают также энтерально. Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5-15 раз. Эффективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку держат под языком до полного рассасывания. Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их действия 1-3 дня. Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств. Созданы антагонисты гестагенных гормонов — антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препаратов является стероидное производное мифепристон (RU 486). Он связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). Гестагенной (агонистической) активностью мифепристон не обладает. В экспериментах на животных у мифепристона был отмечен антагонизм с глюкокортикоидами. В медицинской практике в основном используют способность мифепристона вызывать аборт. В этих случаях чем раньше назначен мифепристон после наступления беременности, тем выше его эффективность. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифепристон часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них. Антигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.
в) Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их используют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д. Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, являются следующие: 1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты; 2) препараты, содержащие микродозы гестагенов. Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, наблюдаемые в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным — триквилар, тризистон, трирегол и др. Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплантации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов. Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде. Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1-2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5-10%. Наиболее типичны следующие побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др. Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах. Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях. Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов. Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключено, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты. Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов. Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов. Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен препарат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим меноррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений. Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24-48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел). Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжаются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительностью действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5 лет). Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона (см. схему 20.1). Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин.
20.7.2. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (АНДРОГЕНЫ) И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточно. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов. Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени. Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем. Испытуемый препарат вводят кастрированному петуху и наблюдают за восстановлением атрофированных при кастрации гребня и бородки. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона. В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат — 1 раз в 3-4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени. Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания. Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах. Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизирующий эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху. Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить в помощью препарата гормона гипоталамуса гонадорелина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы. Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон. Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ: 1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид); 2) ингибиторы 5α-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон (финастерид). Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин. Об антиандрогенном препарате нестероидной структуры флутамиде см. в главе 34. Одним из ингибиторов 5α-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фолликулах; рис. 20.7). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5α-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Метаболизируется в печени. t1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется почками и кишечником.
20.7.3. АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т.е. обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом возрастает. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. Поэтому были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности. Они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их назвали анаболическими стероидами. Активность этих препаратов можно устанавливать биологическим путем. Один из распространенных методов основан на определении увеличения массы m. levator ani у кастрированных крыс. В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (нандролона фенилпропионат, дураболин, нероболил) и ретаболил (нандролона деканоат, декадураболин). Феноболин действует в течение 7-15 дней, ретаболил — 3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболина через 1-2 дня, для ретаболила через 2-3 дня). Вводят препараты внутримышечно в масляном растворе. Непродолжительное действие оказывает метандростенолон (дианабол, неробол). Его назначают в таблетках ежедневно 1-2 раза в сутки. Синтезированы и другие анаболические стероиды — оксандролон, станозол, этилэстренол, силаболин. Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процессы регенерации. Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при костных переломах). При применении указанных препаратов возможны побочные эффекты, связанные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у женщин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда нарушение функции печени. Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в период лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.
Глава 21 ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью. Большинство витаминов в организме не синтезируются. Источником их обычно являются пищевые продукты. В тканях организма синтезируются лишь витамин D3 (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуются микроорганизмами в толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наиболее часто причиной недостаточности является низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции пищеварительного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитаминоз возможен при повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке). Восполнить недостаточность витаминов можно назначением диеты с соответствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это, несомненно, самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако дозировка витаминов при этом трудноопределима. Использование пищевых витаминов малоэффективно, если нарушено всасывание витаминов. Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью. Они удобны во многих отношениях. Прежде всего их получение не зависит от времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать. Они могут быть использованы и парентерально, если энтеральное введение не дает необходимого эффекта. Следует, однако, учитывать возможность гипервитаминоза — отравления витаминными препаратами (особенно жирорастворимыми). Препараты витаминов подразделяют на 2 группы (табл. 21.1 и 21.2): 1) препараты водорастворимых витаминов; 2) препараты жирорастворимых витаминов.
21.1. ПРЕПАРАТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ К этой группе относится значительное число витаминов, в том числе витамины группы В, витамин С и др. (см. табл. 21.1). Тиамин (витамин B1) в больших количествах содержится в отрубях семян хлебных злаков, рисе, горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животного происхождения. Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в тиаминпирофосфат (см. структуры). В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглутаровой), а также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. При недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты. В1-гиповитаминоз приводит к развитию полиневрита, мышечной слабости, нарушению чувствительности. В тяжелых случаях недостаточности этого витамина (при заболевании бери-бери) могут возникать парезы и параличи. Нарушаются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердечная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Наблюдаются и диспепсические явления. При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) биодоступность препаратов достаточно высокая. Из кишечника их всасывание лимитировано. Следует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях. Из организма тиамин и продукты его превращения выделяются почками. Применяют тиамин при его недостаточности, при неврите, невралгиях, парезах, радикулите, при ряде кожных заболеваний, а также при патологических состояниях желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид (назначают внутрь и парентерально). Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно не возникают. Иногда наблюдаются аллергические реакции. Рибофлавин (витамин В2) содержится в больших количествах в печени, почках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках. Всасываясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превращается в следующие коферментные формы (см. структуры): ФМН и ФАД. Оба кофермента принимают участие в окислительно-восстановительных процессах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами. При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит (хейлоз) — образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются также глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым оттенком), поражение кожи у носа и около ушных раковин. Типичен васкулярный кератит (расширение сосудов конъюнктивы вокруг роговиц). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иногда наблюдается нарушение зрения в темноте (гемералопия). Недостаточность рибофлавина нередко приводит к анемии.
|