Средства, влияющие на лейкопоэз

Средства, стимулирующие лейкопоэз

Натрия нуклеинат

Пентоксил

Молграмостим

Филграстим

Средства, угнетающие лейкопоэз

Новэмбихин

Миелосан

Меркаптопурин

Допан

Тиофосфамид и др. (см. главу 32)

18.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной ане­мии, основную роль играют препараты железа.

Основой развития гипохромной анемии является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.

Железо содержится в организме в количестве 2-5 г. Основная его часть (2/3) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в кос­тном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 18.1). В связи с этим на­личие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизи­рованную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное же­лезо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс — ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β₁-глобулином — трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них же­лезо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степе­ни насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).

Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпите­лием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), поч­ками и потовыми железами.

Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeSO₄∙7H₂O), железа закисного лактат [(CH₃CHOHCOO)₂Fe∙ЗН₂О].

Принимают эти препараты в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Та­кая необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделя­ется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.

Применяют также комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также пре­парат пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые обо­лочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе — градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).

Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это свя­зыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стиму­лятором его моторики.

Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен (содержит желе­за сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс железа с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутри­венного введения) и др. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введе­ние анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.

При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. По химической структуре представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемогло­бина. Вводят коамид подкожно.

За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился чело­веческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором рос­та, регулирующим эритропоэз (табл. 18.1). По химической структуре это гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролифе­рацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Соответствующие препа­раты выпускаются под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).

Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью по­чек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом при ане­мии у недоношенных детей.

Эффект развивается через 1-2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8-12 нед. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с пре­паратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном тракте он разрушается), t_1/2 ~ 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.

При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую (см. главу 21), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии.

При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит.

Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по химической структуре — гликопротеин). В обычных условиях он выра­батывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианоко­баламина в тонкой кишке.

Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизи­стой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.

Кислоту фолиевую (витамин В_с) назначают при макроцитарной анемии.

При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт → гиперхромный макронормобласт → макроцит.

В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обла­дает физиологической активностью.

Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макро­цитарной анемии, спру, анемии беременных. Для лечения злокачественной ане­мии кислоту фолиевую отдельно не назначают, так как она не только не устраня­ет патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.

Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эритремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na₂H³²PO₄). Применение его приводит к снижению числа эритро­цитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в мил­ликюри (мКи).

18.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ

При лейкопении и агранулоцитозе (при агранулоцитарной ангине, алиментар­но-токсической алейкии, при отравлении рядом химических веществ, при луче­вой болезни) используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой це­лью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только при легких формах лейкопений.

Натрия нуклеинат — это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоци­тов. Вводят внутрь и внутримышечно.

Пентоксил относится к синтетическим препаратам. По химическому строе­нию он является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом. Принимают его внутрь. Может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными свойства­ми обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила раздражающего действия у него нет.

Иногда используют лейкоген, батилол, этаден и др.

При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Путем генной инженерии в последнее время удалось создать соответствую­щие лекарственные препараты (см. табл. 18.1). Одним из них является рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Препарат получил название молграмостим (лейкомакс). Он является гликопротеином. Образуется в Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах, макрофагах. Стимулирует пролифе­рацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофа­гов. Гранулоциты и моноциты/макрофаги образуют одну из важных систем за­щиты организма. Они осуществляют фагоцитоз, секретируют биологически активные соединения, стимулируют иммунные процессы, регулируют продук­цию цитокинов. Наличие отмеченных механизмов позволяет расценивать ее как систему защиты организма от бактерий, грибов, паразитов, опухолевых поражений.

Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.

Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опу­холей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопе­нии, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в комплексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно.

Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертер­мия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и пр.

Создан и рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Препарат известен под названием филграстим (нейпоген). Он является гликопротеином. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифферен­цировку предшественников гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фа­гоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).

Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Вво­дят препарат внутривенно и подкожно.

Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.

Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогра­нулематозе (см. главу 32).

Гл а в а 19

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Процесс гемостаза обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тром­боцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы нахо­дятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровоте­чение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется про­цессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей систе­мами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарствен­ных препаратов.

Средства, влияющие на тромбообразование, могут быть систематизированы следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

19.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской прак­тике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действо­вать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тром­боцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

19.1.1. СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты (см. схему 24.1), и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А₂ (ТХА₂) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен­ную вазоконстрикцию (рис. 19.1). Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм стимулирующего действия тромбоксана на агрегацию тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие влияния на тромбоксановые рецепторы, что увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышает содержание в тромбоцитах Са²⁺. Тромбок­сан — соединение очень нестойкое (t_1/2 = 30 с при 37 °С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов отно­сятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е₂, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин I₂). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концент­рациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном).

Синтезируется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основ­ное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые ре­цепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины E₁ и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей основное значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIa)

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствую­щие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновыерецепторы при этом не активируются) (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота аце­тилсалициловая (аспирин). Многие другие препараты либо обладают относитель­но низкой активностью (дипиридамол, антуран, дазоксибен), либо малоудобны для введения обычными путями (эпопростенол).

Кислота ацетилсалициловая (см. главы 8; 8.2 и 24) является ингибитором циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стен­ки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простацик­лина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании пре­парата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тром­боцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняет­ся только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность «жиз­ни» тромбоцитов измеряется 7-10 днями). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина.

Следует учитывать, что действие кислоты ацетилсалициловой зависит от воз­раста. Так, у молодых людей в малых дозах препарат удлиняет время кровотече­ния, а в больших дозах не влияет на него.

Синтезирован новый препарат нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. Как известно, последняя является одним из эндогенных антиагрегантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитроаспирином обусловлено двумя механизмами действия — ингибированием цикло­оксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO. Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие. Нитроаспирин проходит клинические испытания.

Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтетазу, т.е. веществ, избирательно сни­жающих синтез тромбоксана (см. рис. 19.1). Такие средства теоретически долж­ны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Прин­ципиально эта задача была решена: синтезировали производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинте­тазу. Однако ожидания не оправдались, так как монотерапия дазоксибеном ока­залась малоэффективной. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его дей­ствия проагрегирующих веществ (циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые сти­мулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны блокаторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов и особенно препараты, со­четающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтетазы (ридогрел), однако необходимо более тщательное их изучение.

Приведенные выше препараты снижают агрегацию тромбоцитов за счет уг­нетения тромбоксановой системы. Вторая возможность заключается в активи­ровании простациклиновой системы. Это можно осуществить путем влияния на соответствующие рецепторы либо за счет повышения активности простациклинсинтетазы.

Принцип антиагрегантного действия простациклина рассмотрен выше. Кро­ме того, препарат вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. С учетом малой устойчивости (t_1/2 = 3 мин при 37 °С) его пробовали вводить боль­ным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосу­дистых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол.

Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина карбациклин. Однако в биологической среде он также оказался нестойким. Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 10 мин после ее прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны для практического применения. Желательно создание длительно действующих препаратов, эффективных при разных путях введения. Однако эпопростенол на­шел свою область применения: его рекомендуют использовать при проведении ге­модиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диа­лизной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его использу­ют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Идея создания антиагрегантов, избирательно активирующих синтез эндоген­ного простациклина, представляет несомненный интерес. Простациклинсинтетаза, обеспечивающая этот процесс, содержится в эндотелиальных клетках и отсутствует в тромбоцитах и может быть «мишенью» для действия фармакологи­ческих веществ. Однако препараты такого рода пока не получены.

В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы (GP IIb/IIIa) тромбоцитов (рис. 19.2). Эти рецеп­торы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые вли­яют на их активность, подразделяются на 2 группы. Первая — это конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан и др.). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют акти­вирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). В обоих случаях не происходит или умень­шается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относят­ся к следующим группам:

1. Моноклоналъные антитела — абциксимаб.

2. Синтетические пептиды — эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения — тирофибан

1..

Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был абциксимаб (реопро) — неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепто­ров (IIb/IIIa) тромбоцитов: он препятствует связыванию с ними фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тром­боцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепто­ров. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с ре­цепторами происходит быстро (через 5-30 мин). Максимальный эффект разви­вается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточи­вость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направ­лены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (интегрилин). Он специфично связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быст­рее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2-8 ч; t_1/2 ~ 1,5-2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40-50% выделяется почками, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба.

Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абцик­симаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4-8 ч. Метаболизируется в небольшой степени, t_1/2 = примерно 2 ч. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические вещества также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному прин­ципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Меха­низм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют сти­мулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P_2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препят­ствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и дос­тигает максимума через 3-5 дней. Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, уменьшения частоты тромботических ослож­нений после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повыше­ние в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль кро­ви. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

К препаратам группы тиклопидина относится также клопидогрел (плавике). Является пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, кото­рый и обеспечивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В резуль­тате нарушается агрегация тромбоцитов.

Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полно­стью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы крови. Выделяются они почками и кишечником. t_1/2 метаболита ~ 8 ч. При ежед­невном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40-60%) развивается через 3-7 дней.

Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), желудочно-кишечного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудоч­но-кишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще от­мечаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяющего сред­ства (см. главу 14.3). Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной актив­ностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагу­лянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим сред­ством (см. главу 25). Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов и облада­ет антиагрегантной активностью. Возможно, последнее связано с угнетением циклооксигеназы и(или) действием на мембрану тромбоцитов, а также снижени­ем высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность препарата небольшая.

19.1.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам.

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови)

Гепарин

Фраксипарин

Эноксапарин

Лепирудин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови — протромбина и др. — в печени)

Неодикумарин

Синкумар

Варфарин

Фенилин

Направленность их действия отражена на схеме 19.1.

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. По химическому строению является мукополисахаридом. Его молекулярная масса равна 15 000-20 000.

Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный от­рицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.

Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови (ХIIа, калликреин, ХIа, Ха, ХIIIа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (IIа).

Поскольку гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он акти­вен не только в условиях целостного организма, но и in vitro. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен только при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введе­нии сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах. Один из таких препаратов называется лиотон 1000 (гепарин натрий в виде геля).

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидролизует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Дозируют гепарин в единицах действия — ЕД (1 мг = 130 ЕД). Об эффективно­сти препарата судят по свертываемости крови.

В последние годы создана новая группа антикоагулянтов — низкомолекулярные гепарины — фраксипарин (нандропарин кальций) и др. Они обладают выражен­ной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Xа. Последний не­обходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1-2 раза в сутки.

К этой группе препаратов относится также эноксапарин.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаи­модействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нераствори­мого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекуляр­ных гепаринов.

Представляет интерес гирудин, продуцируемый медицинскими пиявками. Он состоит из 65 аминокислот. Создан рекомбинантный вариант, применяемый в качестве активного антикоагулянта прямого действия, — лепирудин (рефлудан). Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III. Вво­дят препарат внутривенно.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4-5%) для стабили­зации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонис­тами витамина К₁ Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К₁-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X (см. рис. 19.3). Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К син­тез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямо­го действия эффективны только в условиях целостного организма; in vitro они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении (табл. 19.1). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепен­ным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назначении развивается через 1-2 дня и позже, общая продолжительность действия до 2-4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (не должен быть меньше 40-50%). Кроме того, проводятся анализы мочи; появление гематурии является одним из признаков передозиров­ки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнете­ние функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К₁.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенного введения.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препара­та связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в пече­ни. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.

Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Вос­становление свертываемости крови после прекращения введения препарата про­исходит примерно через 4 дня.

Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне име­ющейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровоте­чений весьма разнообразна (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая сис­тема, ЦНС и др.). Возможны нарушения функции печени, диспепсические рас­стройства, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Сле­дует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарин. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарин и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значительный латентный период, первые 2-4 дня продолжают вводить гепарин, затем его инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помо­щью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

19.1.3. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия зак­лючается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из наиболее широко применяемых фибринолитических средств явля­ется соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептоки­наза является фибринолитиком непрямого действия, t_1/2 = 80 мин, однако эффект сохраняется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем рань­ше начинать лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфарк­те миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает применение препарата в первые 1-3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутри­венно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная и аллергические реакции.

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат анистреплаза (эминаза) — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. t_1/2 по фибринолитической активности равно 70-120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа — фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t_1/2 = 15-20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмб­риональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена, α₂-антиплазмина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Естествен­но, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый актива­тор профибринолизина. Соответствующий препарат под названием алтеплаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом (схема 19.2, рис. 19.4). При этом системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации

тромбированных сосудов, t_1/2 ~ 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает.

Поиски новых фибринолитических средств продолжаются. Так, получены стафилокиназа (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладаю­щие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производ­ное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза — более стойкое соединение (t_1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более специфичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, кото­рая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибринолитическое действие.

19.2. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)

19.2.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат есте­ственного тромбина), губки гемостатические.

К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К₁, К₃ и синте­тический заменитель витамина К₃ викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др.

19.2.2. АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы­шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наи­более широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хо­рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения мак­симальная концентрация в крови создается через 2-3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч — более 80%). При этом пути введения t_1/2 ~ 77 мин. Выводится почками, главным обра­зом в неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побоч­ные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис­лоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят энтерально и внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30-50%. Не­значительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном вве­дении t_1/2 ~ 2 ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства­ми обладает препарат амбен (памба).

К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал (см. гла­ву 15; 15.7). Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (главы 20-25)

Глава 20 ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Гормоны — это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокрин­ными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они иг­рают важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций организма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами.

Значение гормонов особенно наглядно проявляется при гипофункции той или иной эндокринной железы. Например, при недостаточности островкового аппарата поджелудочной железы развивается сахарный диабет, при недоста­точности паращитовидных желез — гипокальциемия, сопровождающаяся судо­рогами, при недостаточности антидиуретического гормона задней доли гипо­физа — несахарный диабет. Вместе с тем известны заболевания, связанные с повышенной продукцией гормонов. Так, при гиперфункции щитовидной желе­зы развивается гипертиреоз (базедова болезнь), при образовании избыточных количеств соматотропного гормона передней доли гипофиза — гигантизм, ак­ромегалия.

При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормо­нальные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, ис­пользуют средства, стимулирующие выработку гормонов.

Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической Стандартизации и выражается в единицах действия — ЕД). В настоящее время синтезировано значительное число аналогов и производных естественных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по стро­ению от естественных гормонов.

Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие послед­них на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).

По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:

1) вещества белкового и пептидного строения — препараты гормонов гипотала­муса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;

2) производные аминокислот — препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты гормонов эпифиза;

3) стероидные соединения — препараты гормонов коры надпочечников и поло­вых желез.

При гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты гормонов, блокирующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов.

Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) вза­имодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с аденилатциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из гормонов так действует лишь трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов (рис. 20.1). Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.

Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распреде­ление ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника»

между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того, установлены определенные взаимоотношения между цАМФ и кинетикой ионов кальция.

Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о «посреднике» в данном случае остается открытым. Отдельные гормоны могут влиять на фосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифосфата и диацилглицерола (например, гормон гипоталамуса, стимулирующий выс­вобождение гонадотропных гормонов; вазопрессин).

Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, ин­сулин способствует вхождению глюкозы внутрь клетки).

Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутриклеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды об­разуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспорти­руются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект (рис. 20.2). В ядре клетки они активируют ДНК, а также иРНК, что приводит к индукции синте­за белка.

Однако это только возможные принципы действия гормонов, многие стороны этого действия нуждаются в дальнейшем уточнении.

20.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА

Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под на­званием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны (табл. 20.1). Их образование и освобождение регулиру­ются специальными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса (табл. 20.2). Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (α, β, γ) и так­же находится под контролем гипоталамуса.

Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокрин­ные железы, органы и ткани представлены на схеме 20.1.

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров ги­поталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормо­нов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.

Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его зад­ней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками — нейрофизином I и II). Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.

Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской прак­тики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гор­моны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. N-концевая часть АКТГ 1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует про­дукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже). Суще­ственным отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его при­менении угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ воз­можно «истощение» надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получа­ют из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.

Препараты АКТГ назначают редко — с диагностической целью или после дли­тельного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулиру­ющего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др.

Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование анти­тел. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропин; содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.