Никотинамид- 31 page

Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:

Химические структуры некоторых андрогенных препаратов, антиандрогенов и анаболических стероидов

Андрогенные препараты

480 <> ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная фармакология

т + г

Ингибиторы 5а-редуктазы (финастерид)

D

Факторы роста

Цитоплазма

Белки

Клетка эпителия предстательной железы

T — тестостерон 5а-Р — 5а-редуктаза

ДГТ — дигидротестостерон Р — андрогенный рецептор

Г — а^-глобулин, связывающий

половые гормоны (в плазме крови)

Рис. 20.7. Схема локализации действия ингибиторов 5а-редуктазы.

1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2) ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестосте­рону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат по­давляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восста­навливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следо­вательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестосте­роном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Об антиандрогенном препарате нестероидной структуры флутамиде см. в главе 34.

Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическо­му строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фер­мент способствует переходу тестостерона в д и гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фол­ликулах; рис. 20.7). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последне­го с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стиму­лирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Яв­ляясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране

Глава 21 Витаминные препараты с- 481

ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание д и гидротестос­терона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное примене­ние — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препа­рат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Ме­таболизируется в печени. t_1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется поч­ками и кишечником.

Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид (аводарт), ингибиру-ющий обе изоформы 5а-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).

20.7.3. АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т.е. обладают анабо­лической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом воз­растает. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Ис­пользование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. Поэтому были созданы синтети­ческие средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее вы­раженной андрогенной активности. Они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их назвали анаболическими стероидами.

Активность этих препаратов можно устанавливать биологическим путем. Один из ме­тодов основан на определении увеличения массы т. levator ani у кастрированных крыс.

В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К актив­ным длительно действующим препаратам относятся феноболин (нандролонафе-нилпропионат, дураболин, нероболил) и ретаболил (нандролонадеканоат, дека-дураболин). Феноболин действует в течение 7—15 дней, ретаболил — 3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболина через 1—2 дня, для ретаболила через 2-3 дня). Вводят препараты внутримышечно в масляном растворе.

Непродолжительное действие оказывает метандростенолон (дианабол, не-робол). Его назначают в таблетках ежедневно 1—2 раза в сутки.

Синтезированы и другие анаболические стероиды — оксандролон, стано-зол, этилэстренол, силаболин.

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется каль-цификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процес­сы регенерации.

Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном при­менении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для сти­муляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).

При применении указанных препаратов возможны побочные эффекты, свя­занные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у жен­щин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда нарушение функции печени. Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в пе­риод лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.

482 <> ФАРМАКОЛОГИЯ <■ Частная фармакология

Препараты

¹ Дозы подбираются индивидуально.

² Для лечения злокачественных новообразований.

Глава 2 1

ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.

Большинство витаминов в организме не синтезируется. Источником их обыч­но являются пищевые продукты. В тканях организма синтезируются лишь вита­мин D₃ (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуются микроорганизмами в

Глава 21 с- Витаминные препараты •> 483

Таблица 21.1. Водорастворимые витамины

¹ Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витаминоподобные соединения. К пос­ледней группе относят холин, кислоту липоевую, кислоту оротовую, кислоту пангамовую, инозит, кислоту парааминобензойную, карнитин и витамин U.

толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наибо­лее часто причиной недостаточности является низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции пищеваритель­ного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитами­ноз возможен при повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).

Восполнить недостаточность витаминов можно назначением диеты с соответ­ствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это, несомненно, самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако дозировка вита­минов при этом трудноопределима. Использование пищевых витаминов мало­эффективно, если нарушено всасывание витаминов.

Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью. Они удобны во многих от­ношениях. Прежде всего их получение не зависит от времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать. Они могут быть использованы и паренте­рально, если энтеральное введение не дает необходимого эффекта. Следует, од­нако, учитывать возможность гипервитаминоза — отравления витаминными пре­паратами (особенно жирорастворимыми).

Препараты витаминов подразделяют на 2 группы' (табл. 21.1 и 21.2):

1) препараты водорастворимых витаминов;

2) препараты жирорастворимых витаминов.

484 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ о Частная фармакология

Продолжение табл. 21.1.

* Входит в состав окислительно-восстановительной системы.

Таблица 21.2. Жирорастворимые витамины

¹ 10 мкг эргокальциферола соответствуют 400 ME. У человека витамины D₂ и D, примерно эквиэффективны.

21.1. ПРЕПАРАТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

К этой группе относится значительное число витаминов, в том числе витами­ны группы В, витамин С и др. (см. табл. 21.1).

Тиамин (витамин В,) в больших количествах содержится в отрубях семян хлеб­ных злаков, рисе, горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животно­го происхождения.

Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилирустся и превращается в тиа-минпирофосфат (см. структуры). В этой форме он является коферментом де-карбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, а-кетоглутаровой), а также транскетолазы, участвующей в

Глава 21 < Витаминные препараты </ 485

¹ Выпускают также препарат кокарбоксилазу (тиаминпирофосфат, котиамин), представляю­щий собой дифосфорный эфир тиамина. Является коферментом карбоксилазы. Применяют при на­рушениях ритма сердечных сокращений, недостаточности коронарного кровообращения, при аци­дозе разной этиологии, в случае коматозного и п ре коматозно го состояний, связанных с сахарным диабетом. При В,-гипо- и авитаминозах не назначают. Вводят внутримышечно и внутривенно.

² От лат. flavus — желтый.

³ Pellagra preventing (aHi-л.) - предупреждающий пеллагру.

пентозофосфатном пути распада глюкозы. При недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты.

В^гиповитаминоз приводит к развитию полиневрита, мышечной слабости, нарушению чувствительности. В тяжелых случаях недостаточности этого вита­мина (при заболевании бсри-бёри) могут возникать парезы и параличи. Наруша­ются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердеч­ная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Наблюдаются и диспепсические явления.

При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) биодоступность пре­паратов достаточно высокая. Из кишечника их всасывание лимитировано. Сле­дует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях. Из организма тиа­мин и продукты его превращения выделяются почками.

Применяют тиамин при его недостаточности, при неврите, невралгиях, паре­зах, радикулите, при ряде кожных заболеваний, а также при патологических со­стояниях желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид¹ (назначают внутрь и парентерально).

Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно не воз­никают. Иногда наблюдаются аллергические реакции.

Рибофлавин² (витамин В₂) содержится в больших количествах в печени, поч­ках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках.

Всасываясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превращается в следующие коферментные формы (см. структуры): ФМН и ФАД. Оба кофермента принимают участие в окислительно-восстановительных процес­сах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами.

При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит (хейлоз) — образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются также глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым оттенком), поражение кожи у носа и около ушных раковин. Типичен васкулярный кератит (расширение сосу­дов конъюнктивы вокруг роговиц). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иног­да наблюдается нарушение зрения в темноте (гемералопия). Недостаточность рибофлавина нередко приводит к анемии.

Из желудочно-кишечного тракта рибофлавин всасывается хорошо. В значи­тельных количествах депонируется в тканях. Выделяется почками.

Применяют рибофлавин при его недостаточности, а также при кератите, конъюнктивите, ирите, при ряде кожных и инфекционных заболеваний, лучевой болезни. Назначают внутрь и местно. Парентерально используют рибофлавина мононуклеотид.

Токсические эффекты при применении рибофлавина не отмечаются.

Кислоту никотиновую и никотинамид обозначают как витамин РР³. Имеются дан­ные о том, что в организме кислота никотиновая превращается в амид кислоты

486 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология

NHo

СН,—N-

7] ^снз

"—СН₂—CH₂OR

Тиамин (витамин В,)

R= Н

Тиамин- дифосфат

D-Рибитол (R-H)

н н н

1 I ¹

СНо—С—С—С—CHqOR

III

он он он

^О

6,7-Диметилизоаллоксазин

Рибофлавин-фосфат (ФМН)'

R =

0 О

II II

=-Р—О—Р—он

1 I

он он

(остатки фосфорной нислоты)

Рибофлавин

- к—н

(витамин В₂) q

-Р—ОН

Флавин- аденин-динуклеотид (ФАД)

ОН

(остаток фосфорной нислоты)

?

R=-

(остатон фосфорной нислоты)

NHo

(остаток адениловой нислоты)

никотиновой. Последний участвует в образовании двух важных коферментов (см. структуры): никотинамидадениндипуклеотида НАД (кодегидраза I) и НАДФ (коде-гидраза II). С дегидрогеназами они участвуют в окислительных процессах, являясь на определенном этапе дыхания акцепторами водорода (протонов) и электронов.

Никотинамид частично образуется в организме из триптофана. При отсутст­вии в пище витамина РР развивается пеллагра¹. Основными ее симптомами явля­ются диарея, дерматит (характерно воспаление открытых поверхностей кожи) и

¹ Pella agra (итал.) — шершавая кожа.

Химические структуры тиамина, рибофлавина и их коферментных форм

Глава 21 ❖ Витаминные препараты о 487

С—NH₂

I

R

Никотинамид r ₌ц (витамин РР)

Н Н

Никотинамид- аденинди- нуклеотид (НАД)

Никотинамид-

аденинди-

Date: 2015-07-01; view: 333; Нарушение авторских прав