Никотинамид- 28 page

20.3.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин (табл. 20.4; см. химические структуры). В их синтезе прини­мает участие йод, поступающий с пищей. Йодиды, циркулирующие в крови, поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодей­ствует с аминокислотой тирозином. При этом образуются монотирозин и дийод-тирозин, являющиеся предшественниками тиреоидных гормонов. Синтезируе­мые из них тироксин и трийодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка тиреоглобулина. Из железы в кровь гормоны поступают при участии протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреогло­булина. Поглощение йодидов железой, синтез гормонов и их высвобождение в кровь регулируются тиреотропным гормоном передней доли гипофиза. Цирку­лирующий в крови L-тироксин почти полностью связан с глобулином; в мень­шей степени связывается L-трийодтиронин. Тироксин можно считать прогормо-ном, так как в клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и взаимодействует со специфическими рецепторами в ядрах клетки. Рецепторы обладают значительно большим аффинитетом к трийодтиронину, чем к тироксину.

Типичным для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее вли­яние на обмен веществ. Основной обмен повышается, соответственно увеличи­вается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижает­ся содержание в крови холестерина. Может уменьшаться масса тела. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина. Одним из проявлений этого действия является тахикардия.

Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При их недостаточности в детском возрасте развивается кретинизм. У взрослых недо-

Глава 20 '• Гормональные препараты --• 449

• hci

Трийодтиронина гидрохлорид

Антитиреоидные средства

Дийодтирозин

статочность щитовидной железы проявляется угнетением обменных процессов, снижением физической и умственной работоспособности, апатией, отеком (му-коидная инфильтрация) тканей, нарушением деятельности сердца. Эта патоло­гия получила название «микседема»¹.

В медицинской практике применяют следующие препараты гормонов щито­видной железы: тироксин, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин.

L-Тироксина натриевую соль назначают обычно внутрь, реже — внутри­венно. Действие тироксина развивается постепенно и достигает максимума через 8-10 дней. Продолжительность эффекта — несколько недель. Так, повышение ос­новного обмена наблюдается в течение 2—4 нед после однократного введения тироксина.

Трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин), как и тироксин, является синтетическим аналогом гормона щитовидной железы. Действие его развивается быстрее, чем у тироксина (максимум отмечается в интервале 24—48 ч), и сохраня­ется несколько дней. На обмен веществ он влияет в 3—5 раз сильнее, чем тирок­син. Назначают трийодтиронина гидрохлорид внутрь.

Тиреоидин представляет собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь тиреоидных гормонов. Активность препарата не-

^: От греч. туха — слизь, oidema — опухоль.

Химические структуры препаратов гормонов щитовидной железы и некоторых антитиреоидных средств

Препараты гормонов щитовидной железы

450 < ФАРМАКОЛОГИЯ ■'> Частная фармакология

достаточно постоянна, так как стандартизация его несовершенна (производится химическим путем по содержанию йода).

Основным показанием к применению препаратов тиреоидных гормонов яв­ляется гипотиреоидизм. При этом состоянии наиболее часто используют тирок­син и тиреоидин. Трийодтиронин как более быстродействующий препарат назна­чают только в острых случаях, например при коме у больных микседемой. Передозировка препаратов тиреоидных гормонов проявляется повышенной воз­будимостью, потливостью, тахикардией, тремором (мышечное дрожание), сни­жением массы тела и другими симптомами.

При гипотиреоидизме, связанном с недостаточностью йода в пище (при так называемом простом или эндемическом зобе), лечение сводится к добавлению в пищу (обычно к поваренной соли) йодидов.

20 3.2. АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА

При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.

а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза Йод Дийодтирозин

б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе Мерказолил Пропилтиоурацил

в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой Калия перхлорат

г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы Радиоактивный йод

Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хорошо всасыва­ется из желудочно-кишечного тракта. Угнетает продукцию тиролиберина, а за­тем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция ти­реоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы. Эффективен в течение 2—3 нед.

Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при введении дийодтирозина (дитирин).

Мерказолил (метимазол, метотирин) нарушает синтез тироксина и трийод-тиронина непосредственно в щитовидной железе. Принимают мерказолил внутрь.

Наиболее тяжелые побочные эффекты — лейкопения и агранулоцитоз. В свя­зи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект. Он свя­зан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гор­монов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.

В качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд других производных тиомочевины: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.

Калия перхлорат (хлориген; КСЮ₄), уменьшающий поглощение йода щитовидной железой, назначают относительно редко, главным образом при тиреотоксикозе легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.

Глава 20 ❖ Гормональные препараты ❖ 451

При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод — ^,311 (период полураспада 8 дней) или ^|321 (период полураспада 2—3 ч). Деструкция клеток щитовидной железы происходит главным образом под влиянием р-лучей (90% излучения), в меньшей степени — у-лучей. Эффект развивается очень постепенно (через 1—3 мес и позже). У ряда больных в связи с передозировкой возникают явления микседемы. Назначают препарат внутрь в виде натриевой соли, позируют в милликюри (мКи).

Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедо­вой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щи­товидной железы (с целью улучшения их состояния).

20.3.3. КАЛЬЦИТОНИН (ТИРОКАЛЬЦИТОНИН)

Кальцитонин в основном продуцируется в щитовидной железе специальными клетками. Это полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Секреция кальцито-нина зависит от содержания ионов кальция в крови. Кальцитонин участвует в регуляции обмена кальция (рис. 20.4). Основной его эффект — угнетение процесса

Костная система

452 ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

Препараты

¹ Ряд авторов считают, что первичным является изменение в обмене фосфора (имеются в виду фосфаты).

² Заболевание детского возраста, сопровождающееся гипокальпиемией и судорожными реакциями.

декальцификации костей. Следствием этого является снижение содержания ионов кальция в крови. На всасывание ионов кальция из кишечника и выведение их почками кальцитонин практически не влияет. Получен синтетический кальци­тонин человека (цибакальцин).

Синтезирован кальцитонин лосося, выпускаемый под названием миакаль-цик. По активности он превосходит кальцитонин человека в 30—40 раз и дей­ствует более продолжительно.

Кальцитонин содержится также в препарате кальцитрин, получаемом из щитовидных желез свиней.

Применяют кальцитонин при остеопорозе (например, при длительной иммо­билизации, в старческом возрасте, при длительном применении глюкокортикои-дов), а также при нефрокальцинозе.

20.4. ПРЕПАРАТ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ

Паращитовидные железы секретируют паратгормон. Это полипептид, состоя­щий из 84 аминокислотных остатков. Продукция его определяется уровнем ионов кальция в крови.

Основное проявление действия паратгормона — влияние на обмен кальция и фосфора. Он вызывает декальцификацию костей и высвобождение ионов каль­ция в кровь, а также способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-ки­шечного тракта. Стимулирующее влияние паратгормона на всасывание ионов кальция из кишечника связывают не с прямым его действием, а с повышенным образованием под его влиянием кальцитриола. Последний является наиболее ак­тивным метаболитом витамина D₃ (холекальциферола). Паратгормон увеличивает обратное всасывание ионов кальция в канальцах почек (см. рис. 20.4). В итоге со­держание ионов кальция в крови повышается. Содержание в крови фосфора сни­жается¹, что связано с уменьшением его обратного всасывания в канальцах почек.

В практической медицине применяют препарат, получаемый из паращитовид-ных желез убойного скота, — паратиреоидин.

Биологическую активность его устанавливают на собаках по способности по­вышать уровень ионов кальция в крови.

Действие паратиреоидина начинается примерно через 4 ч и продолжается до 24 ч. Его применяют главным образом при хроническом гипоиаратиреозе, спаз­мофилии². Вводят подкожно и внутримышечно. Дозируют в единицах действия (ЕД). Острый гипопаратиреоз (тетанию) целесообразно лечить препаратами каль­ция (внутривенно) или их сочетанием с паратиреоидином. Один паратиреоидин в этом случае непригоден вследствие большого латентного периода действия.

Используют также активные фрагменты паратгормона (терипаратид; ПТГ 1-34).

Глава 20 Гормональные препараты -> 453

Продолжение табл.

'Дозы индивидуализируют с учетом характера и течения заболевания, возраста больных и т.д.

20.5. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В регуляции углеводного обмена большое значение имеют гормоны поджелу­дочной железы. В-клетки островков Лангерганса (панкреатических островков) синтезируют проинсулин, из которого образуется инсулин, оказывающий выра­женное гипогликемическое¹ действие. А-клетки продуцируют глюкагон, вызы­вающий гипергликемию².

Для практической медицины наибольший интерес представляет гормон под­желудочной железы инсулин, применяемый для лечения сахарного диабета. Од­нако в настоящее время вещества, используемые при данной патологии, пред­ставлены и другими группами.

/. Средства заместительной терапии

Препараты инсулина

2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид и др.)

3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюко­зы в ткани

Бигуаниды (метформин)

4. Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину

Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)

¹ Снижение содержания сахара в крови. От греч. hypo — под, ниже, glykys — сладкий, haima - кровь.

² Островки Лангерганса состоят из следующих эндокринных клеток:

А (сц)-клетки — продуцирующие глюкагон;

В (Р)-клетки - продуцирующие инсулин (а также полипептид амилин);

D (8, а^-клетки — продуцирующие соматостатин;

F (РР)-клетки — продуцирующие панкреатический полипеитид.

454 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы)

Акарбоза

Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством является инсулин. Он представляет собой полипептид, включающий 2 полипеп­тидные цепочки (одна состоит из 21 аминокислоты, другая — из 30 аминокислот), соединенные дисульфидными мостиками (см. структуру). Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных. В настоящее время инсулин человека полу­чают методом генной инженерии.

В качестве лекарственных средств применяют препараты инсулина человека и инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулины). Дозируют их в единицах действия (ЕД).

Имеются данные, что секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запуска­ет этот механизм глюкоза. Проникая в В-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последний, бло­кируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует вхождению в В-клетки ионов кальция (через откры­вающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсули­на путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты. В печени инсулин инактивируется ферментом инсулиназой.

Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяс­нен. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на

поверхности клеток, состоящими из двух а- и Р-субъединиц. Образующийся ком­плекс «инсулин + рецептор» посредст­вом эндоцитоза поступает внутрь клет­ки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецепто­ром активируются р-субъединицы, ко­торые обладают тирозинкиназной актив­ностью.

Инсулин активирует транспорт глюко­зы через клеточные мембраны¹ и ее ути­лизацию мышцами, жировой тканью (рис. 20.5). Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижа­ет гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует син­тез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня са­хара в крови и накоплению в тканях гли­когена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные

ЛЕОНИД ВАСИЛЬЕВИЧ СОБОЛЕВ (1876-1919).

В 1900-1901 гг. сформулировал принципы получения инсулина. В 1921 г. канадские ис­следователи Ф.Г. Бантинг (1891 -1941) и Ч.Х. Бест (1899-1978) выделили инсулин.

¹ Посредством специальной транспортной системы (Glut 4).

Глава 20 ❖ Гормональные препараты ❖ 455

Жировая ткань

Рис. 20.5. Пути превращения глюкозы, стимулируемые инсулином.

с ней повышенный диурез (полиурия¹) и жажду (полидипсия²). Следствием нор­мализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена (умень­шается концентрация в моче азотистых соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела — ацетон, ацетоуксусная кислота, р-оксимасляная кислота). Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия¹), связанные с распадом жиров и интенсивным пре­вращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин. Последний выпускается в виде очищенных (монопиковых — МП; имеется в виду хроматографическая очи­стка сырья) и высокоочищенных (монокомпонентных — МК) препаратов. Создан также аналог инсулина человека хумалог (инсулин лиспро). Он обладает более быстрым и менее продолжительным эффектом, чем обычные препараты челове­ческого инсулина короткого действия.

Для практической медицины было создано много препаратов инсулина, раз­личающихся по скорости развития эффекта и его продолжительности, а также по степени аллергенное™.

Современные препараты инсулина могут быть представлены следующими группами.

¹ От греч. poly — много, игоп — моча.

² От греч. dipsa — жажда.

³ От греч. bus — бык, limos — голод.

со₂ + н₂о _ £

/

/

/

456 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

¹ Таблица составлены по данным Государственного реестра лекарственных средств, МЗ РФ.

² Кроме того, выпускаются смеси препаратов быстрого и короткого действия с препаратами средней продолжительности действия.

Примечание. С — свиной; М — монокомпонентный; Ч (Н, НМ) — человеческий (Human); Л — ленте; У—Л — ультраленте.

Вводят препараты инсулина парентерально: обычно — подкожно и внутримы­шечно, реже — внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищевари­тельными ферментами)¹. Препараты инсулина короткого действия начинают дей­ствовать быстро, особенно при внутривенной инъекции. Последний путь введения наиболее показан при лечении прскоматозного и коматозного состояний. В этих случаях и при инсулинзависимом сахарном диабете инсулин является незамени­мым препаратом.

' Проходят клинические испытания препараты инсулина для ингаляционного и сублингвально-го/трансбуккального введения.

/. Препараты с быстрым развитием максимального эффекта (через 1—4ч)и крат­ковременным действием (4—8 ч).

2. Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта (через 6— 12 ч) и средней продолжительностью действия (18—24 ч).

3. Препараты с медленным развитием максимального эффекта (через 12—18 ч) и длительным действием (24—40 ч).

Некоторые препараты инсулина приведены в табл. 20.5. Многие препараты выпускают в специальных шприц-ручках.

Глава 20; Гормональные препараты; 457

Химические структуры некоторых противодиабетических средств

Гли I

Илей I

Вал I

Глю

Глю(ГМН₂) -Цис

Цис-S—

I

Тре

Сер

Илей

-Цис

Сер I

Лей Тир

Глю(МН₂)

Лей I

Глю

Acn(NH₂) Тир

Цис-S

Acn(NH₂)

Фен Вал

Acn(NH₂)

Глю(ЫН₂)

Гис

Лей

-Цис I

Гли

I

Сер

Гис

Лей

Вал

Глю

Ала I

Лей i

Тир

Лей I

Вал I

-Цис

Гли

I

Глю

Apr

Гли I

Фен I

Фен

Тир

Тре

Про

Лиз I

Тре

П роиз водн ы е

сульфонилмочевины О

НоС

SO 2—NH—С-Бутамид

/ \

н

-N

С₄Нс

CI-^ ^— SQ₂

Хлорпропамид

О

II

NH—С-

\

с₃н₇

н₃со

н₃с

- NH — (СН₂)₂ —/' ^ч)— S0₂

Глибенкламид

- NH — (СН₂)₂ —(' ^ч>— SO_?

Глипизид

Производное бигуанида

-NH-

О II

-С-

- HN

-NH-

О II

-С —HN

н₃с. н_яс

• С — NH — С — NH₂ II II

NH NH

Метформин

Инсулин

Препараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из места введения. Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что является несомненным достоинством таких препаратов. Однако при развитии под влиянием пролонгированных препаратов выраженной гипогликемии вывести из нее больного труднее, чем при аналогичной по степени, но вызванной препара­тами инсулина короткого действия.

Действие пролонгированных инсулинов развивается медленно, поэтому для купирования диабетической комы они непригодны. Наличие в ряде препаратов белка протамина объясняет довольно частое возникновение аллергических реакций.

Вводят препараты инсулина пролонгированного действия подкожно или внут­римышечно. Назначают такие препараты при средней и тяжелой формах сахар­ного диабета.

Препараты инсулина не лишены ряда недостатков. Так, инъекции инсулина болезненны. Даже при соблюдении правил асептики на месте введения препара­та могут возникать воспалительные реакции (инфильтраты и др.). Кроме того, следует учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широ­ких пределах. У одних больных отмечается очень низкая чувствительность к не­му, у других, наоборот, — чрезмерно высокая. Резистентность предположительно

458 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ -с- Частная фармакология

Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид и др.)

I

Блок АТФ-зависимых К⁺-каналов В-клеток островков Лангерганса

I

Деполяризация мембран В-клеток

Открывание потенциалзависимых Са²⁺-каналов В-клеток

I

Вхождение Са²⁺ внутрь В-клеток

Выделение инсулина

Схема 20.2. Возможный меха­низм гипогликемического дей­ствия производных сульфонил­мочевины.

связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. Последние менее выражены у препаратов инсулина человека.

Большой интерес представляют гипогликемические средства, эффектив­ные при приеме внутрь. Получены они синтетическим путем и относятся к 2 группам химических соединений.

/. Производные сульфонилмочевины

1. Средней продолжительности действия (8—24 ч) Бутамид

2. Длительного действия (24—60 ч) Хлорпропамид Глибенкламид

Глипизид //. Производные бигуанида Метформин

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К⁺-каналы (схема 20.2). Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са²⁺-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. Установлено, что при этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсули­на. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, имеются данные, что производные сульфонилмочевины замедляют метаболизм инсулина в печени. Показано также, что производные суль­фонилмочевины повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глю­козы в клетки (жировые, мышечные).

Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно. Большая их часть связывается с белками плазмы крови (70—99%). В печени они метаболизируются, как правило, до неактивных

метаболитов. Исключением является хлорпро­памид, из которого образуются активные метабо­литы. Выделяются эта группа веществ и их мета­болиты в основном почками (путем секреции), частично — с желчью.

Одним из первых препаратов этой группы яв­ляется бутамид (толбутамид, растинон). Он хо­рошо всасывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в крови определяет­ся через 3—4 ч. В крови препарат связывается с бел­ками плазмы. Гипогликемический эффект сохра­няется до 12 ч. В печени бутамид окисляется. Продукты его превращения выделяются почками.

Переносится бутамид обычно хорошо. Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллерги­ческие реакции, редко — лейкопения, тромбоци-топения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.

Глава 20 -'- Гормональные препараты 459

Таблица 20.6. Фармакокинетика ряда производных сульфонилмочевины

¹ Активность дана на основании сопоставления средних терапевтических доз препаратов. По максимальному гипогликемическому действию (в применяемых терапевтических дозах) хлор­пропамид, глибенкламид и глипизид примерно равноэффективны; бутамид менее эффективен.

² Снижение концентрации веществ в плазме крови на 50%.

Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. В организме подвергается биотранс­формации с образованием активных метаболитов. Хлорпропамид и продукты его превращения выделяются почками. Хлорпропамид чаще, чем другие суль­фаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты. Так, нередко на­блюдается непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его мета­болизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы). Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические на­рушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кро­ветворения.

Date: 2015-07-01; view: 366; Нарушение авторских прав