Общая фармакология

ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ФАРМАКОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Учебное пособие для студентов заочного отделения Факультета менеджмента и высшего сестринского образования

Казань, 2002

УДК615.21 ББК 52.81

Печатается по решению Центрального координационно-методического со­вета Казанского государственного медицинского университета

Составитель

доктор медицинских наук, профессор А.У. Зиганшин

Рецензенты:

зав. кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской го­сударственной медицинской академии профессор Л.Е. Зиганшина и зав. кафед­рой патофизиологии Казанского государственного медицинского университета профессор М.М. Миннебаев

Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии: Учебное пособие для студентов заочного отделения факультета менеджмента и высшего сестринского образования / А.У. Зиганшин. — Казань: КГМУ, 2002. - 97 с.

В учебное пособие включены избранные лекции по фармакологии и клини­ческой фармакологии по темам, которые, в силу ограниченности аудиторных часов, студенты заочного отделения факультета МВСО не имеют возможности прослушать в необходимом объеме.

Учебное пособие предназначено для самостоятельного изучения студентами заочного отделения факультета МВСО, а также может использоваться как допол­нительная учебная литература студентами заочных отделений фармацевтическо­го факультета и факультета социальных работников.

© Казанский государственный медицинский университет, 2002

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................... 5

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ..................................................................................... 7

Фармакокинетика лекарственных веществ.................................................... 7

Виды действия лекарственных веществ.......................................................... 9

Способы введения лекарств в организм........................................................ 12

Роль рецепторов в действии лекарств........................................................... 14

Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата................... 14

Явления, возникающие при повторном введении лекарства.................. 16

Взаимодействие лекарственных препаратов.............................................. 17

ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ............. 19

Эфферентный отдел периферической нервной системы.......................... 20

СРЕДСТВА. ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ......... 20

Функционирование холинергического синапса......................................... 20

ХОЛИНОМИМЕТИКИ............................................................................................ 21

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества...... 22

Прямые М -, Н-холиномиметики..................................................................... 23

М-холиномиметики............................................................................................. 23

Н-холиномиметики.............................................................................................. 24

ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ........................................................................................... 25

М-холнноблокаторы.......................................................................................... 25

Н-холиноблокаторы........................................................................................... 26

Ганглиоблокаторы............................................................................................. 26

Миорелаксанты................................................................................................... 27

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.......... 28

Функционирование адренергического синапса......................................... 28

АДРЕНОМИМЕТИКИ............................................................................................. 29

Альфа-адреномиметики...................... 30

Вета-адреномиметики........................................................................................ 30

Альфа-, бета-адреномиметики......................................................................... 31

Адреномиметические средства пресинаптического действия.............. 32

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА................................................................. 32

Альфа-адреноблокаторы.................................................................................. 32

Бета-адреноблокаторы..................................................................................... 33

Альфа-, бета-адреноблокаторы...................................................................... 34

Адренонегативные средства пресинаптического действия................ 34

ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ ЦНС........................................................... 35

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА.................................................................................. 36

ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ................................................................................................. 39

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА.................................................................................. 40

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.................................................... 42

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.............................................. 43

АНАЛЬГЕТИКИ......................................................................................................... 43

Наркотические анальгетики.............................................................................. 44

Ненаркотические анальгетики.......................................................................... 46

Нестероидные противовоспалительные средства...................................... 47

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ........................................................................... 48

Психоседативные средства............................................................................... 49

Нейролептики, или антипсихотические средства....................................... 49

Транквилизаторы.................................................................................................. 51

Седативные средства.......................................................................................... 53

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ................................................................................. 54

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.................................................................. 57

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.................................................................... 59

Принципы терапии острого инфаркта миокарда........................................ 64

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА............................................................. 64

Диуретики............................................................................................................... 65

Средства, угнетающие функцию симпатической нервной системы...... 66

Baio дилятаторы................................................................................................... 67

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов........... 68

Принципы терапии гипертонического криза................................................ 69

БРОНХОДИЛЯТАТОРЫ........................................................................................... 70

Бета-адреномиметики......................................................................................... 70

М-холиноблокаторы........................................................................................... 7]

Препараты миотропного действия.................................................................. 72

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)..................................................... 72

МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА........................................................................................ 74

ГОРМОНЫ................................................................................................................... 75

Гормоны щитовидной железы и антитиреодные вещества...................... 76

Гормоны поджелудочной железы................................................................... 77

Гормоны коры надпочечников......................................................................... 78

Половые гормоны................................................................................................. 80

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ............................................................. 82

АНТИБИОТИКИ................................84

Бета-лактамные антибиотики........................................................................... 85

Аминогликозиды................................................................................................... 88

Тетрациклины........................................................................................................ 89

Макролиды............................................................................................................. 89

Полимиксины......................................................................................................... 90

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ............................................................................................. 90

ХИНОЛОНЫ И ФТОРХИНОЛОНЫ...................................................................... 92

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА.............-........................................... 93

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ............................................................ 95

5 ВВЕДЕНИЕ

Фармакология может быть определена как медико-биологическая наука, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с живыми организмами, преимущественно в условиях патологии. Лекарственные вещества вводятся в организм для достижения благоприятного терапевтического эффекта, который они проявляют, влияя на какие-либо системы в организме пациента или оказывая токсическое действие на микроорганизмы, инфицирующие пациента. В связи с таким прикладным значением часто выделяют медицинскую фармакологию как науку о лекарственных средствах предупреждения, лечения и диагностики забо­леваний.

Все лекарственные средства, разрешенные к применению, заносятся в Госу­дарс твенную ф а рмакопею, которая является основным официальным докумен­том по лекарствоведению в данной стране. Государственная фармакопея - это не фармакологический справочник, а скорее фармацевтический, поскольку в основ­ном в нем приводятся сведения о способах идентификации и анализа качества и количества лекарственного вещества, а о фармакологических эффектах - очень кратко. В настоящее время в Российской Федерации действующей является Го­сударственная фармакопея X издания, хотя уже опубликовано несколько томов X! издания (обозначаются ГФХ и ГФХ1).

Фармакология — очень обширная наука, стоящая на стыке многих экспери­ментальных и клинических областей медицины. Поэтому в ней выделяют не­сколько взаимосвязанных дисциплин.

Общая фармакология - изучает наиболее общие закономерности влияния химических соединений на живой организм безотносительно к групповой при­надлежности этих соединений.

Частная фармакология - изучает влияние лекарств на организм в зависимо­сти от их химической природы или от системы органов, на который они оказы­вают влияние.

В последние два десятилетия выделилась в самостоятельную науку клини­ ческая фармаколог ия, изучающая воздействие лекарственных средств на орга­низм больного человека.

Экспе риментальная фа рмакология исследует влияние потенциальных ле­карственных веществ на организм лабораторных животных, что является необхо­димым этапом внедрения новых лекарств.

История фарма кологии неразрывно связана с историей медицины и насчи­тывает не одно тысячелетие. В IV-Ш вв. до н.э. Гиппократ впервые систематизи­рует показания к применению известных к тому времени лекарств. Гален во II в. дает принципы применения и очистки лекарственных средств. До сегодняшнего дня имеются так называемые галеновы препараты (настойки, экстракты), осно­ванные на спиртовой очистке действующих веществ лекарственного раститель-

ного сырья от балластных компонентов. В X-XI веках Авиценна развивает систе­матизацию применения лекарственных веществ.

Развитие лекарствоведения и в последующем фармакологии в России полу­чило мощный импульс в XVIII веке реформами Петра I. По его указам была запрещена продажа лекарств вне аптек и впервые создан государственный орган, руководящий аптеками, - Аптекарская канцелярия. В 1778 г. была издана первая Российская фармакопея.

Говоря о кафедре фармакологии нашег о уни верситета, следует отметить, что традиционным основным направлением исследований на кафедре является изучение биологической активности фосфорорганических соединений. Это на­правление основано на работах двух крупных казанских химиков - отца и сына Арбузовых, открывших несколько способов простого и эффективного синтеза фосфорорганических соединений. Результатами совместной работы казанских химиков и фармакологов были внедрены антихолинэстеразные препараты армии, фосфакол, нибуфин. В последние десятилетия на кафедре ведутся исследования ФОС, не обладающих антихолинэстеразной активностью. Один из таких препа­ратов - димефосфон - внедрен в клиническую практику как средство метаболи­ческой терапии воспалительных и дегенеративных заболеваний и успешно ис­пользуется в клинике детских, инфекционных, кожных болезней. Другим препа­ратом, внедренным на нашей кафедре, является мебикар - это дневной транкви­лизатор с очень низкой токсичностью и минимальными побочными эффектами. На различных этапах внедрения находятся и некоторые другие разработки ка­федры.

В связи с бурным ростом фармацевтической промышленности фармаколо­гия в последние два-три десятилетия получила в свое распоряжение огромное число новых лекарственных препаратов - сотни тысяч наименований. Для обо­значения лекарственных средств используют два вида названий:

- генерические, не патентуемые названия, которые используются в между­
народных и национальных фармакопеях,

- торговые, фирменные названия, которые являются собственностью фар­
мацевтической фирмы.

Таким образом, один и тот же препарат может иметь несколько, а порой не один десяток, фирменных наименований. Например, пропраналола гидрохлорид является международным названием известного бета-адреноблокатора, который выпускается также под фирменными названиями анаприлин, обзидан, индерал. На упаковках любого лекарственного препарата должно быть кроме фирменного названия указано обязательно и генерическое название.

В связи с таким громадным количеством лекарств и их названий классифи­кация их очень трудна и есть множество ее вариантов. Мы с вами будем придер­живаться классификации академика Машковского М.Д., по которой им издан справочник "Лекарственные средства", выдержавший более десятка изданий, и по которой изложен и материал вашего учебника.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Основными двумя разделами общей фармакологии являются фармакокине-тика и фармакодинамика. Фармакокинетика изучает пути и механизмы поступле­ния, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма. Фа рмакодинамика изучает совокупность фармакологических эффек­тов и механизмов действия лекарств. Иными словами можно сказать, что фарма­кокинетика изучает процессы, связанные с влиянием организма на лекарствен­ный препарат, а фармакодинамика - процессы, связанные с влиянием лекарст­венного препарата на организм.

Фармакокинетика лекарственных веществ

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа. Рассмотрим их поподробнее.

1 этап — всасывание. Всасывание - это процесс проникновения лекарст­венного вещества через неповрежденные ткани организма в кровоток. Происхо­дит со всех поверхностей человеческого тела, но особенно интенсивно из желу­дочно-кишечного тракта, из легких, с поверхности слизистых оболочек.

В основе всасывания лежат следующие основные механ измы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­
трации. Этот механизм лежит в основе всасывания подавляющего большинства
лекарственных препаратов, молекулы которых являются электронейтральными.
Интенсивность и полнота всасывания этим механизмом прямо пропорциональны
липофильности, то есть жирорастворимое™ вещества, - чем больше липофиль-
ность, тем выше способность вещества всасываться (барбитураты, салицилаты,
спирты).

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм может быть
задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер
которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от
гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных пере­
носчиков, идет с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации, харак­
теризуется избирательностью и насыщаемостью (водорастворимые витамины,
аминокислоты).

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полиме­
ров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через
клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

2 этап - распределение. Этот процесс зависит от сродства лекарства
различным органам и тканям. Кроме того, в организме есть определенные
барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани. Особенно
важными являются гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоплацентарный (ГПБ)
барьеры. Многие заряженные молекулы не действуют на ЦНС вследствие того,
что не могут пройти ГЭБ. Во время беременности лекарственные препараты,
принимаемые женщиной, могут проникать через ГПБ и оказать губительное или
токсическое влияние на плод, то есть проявляется эмбриотоксическое или терато­
генное действие. Широкую известность получила трагедия с препаратом талидо-
мид. Он был внедрен в клинику как средство устранения нервного напряжения у
беременных. На женщин он оказал прекрасное седативное действие, однако в
последующем у них стали рождаться дети с чудовищными уродствами - ластооб-
разными конечностями, серьезными дефектами лицевого и мозгового черепа. На
распределение лекарственных веществ также влияет их способность связываться
с белками крови, что обеспечивает задержку эффекта (латентный период) и де­
понирование (кумуляция).

Для некоторых препаратов характерно также пе рераспред е ление. Эти ле­карственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, сред­ство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает прони­кать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

3 этап - метаболизм (превращение). Это процесс, при котором активное
лекарственное вещество подвергается превращениям и становится, как правило,
биологически неактивным. Этот процесс идет во многих тканях, но в наибольшей
степени - в печени. Существуют два основных пути метаболизма лекарственных
веществ в печени:

- биот рансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

• конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Следует помнить, что в ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством, превращающимся в лекарство только в организме. Например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл приобретает свою активность лишь после метаболизма в печени и образования из него активного соединения эналаприлата.

4 этап - выведение. Основным органом выведения являются почки, од­
нако лекарства могут выводиться и кишечником, легкими, потовыми и молоч­
ными железами. Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозиро-

вать препарат при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность проводимой терапии. Например, антимикробное средство уро-сульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при ин­фекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и вы­ведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Сте­пень элиминации характеризуется периодом полужизни лекарственного вещества - это интервал времени, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза. Период полужизни может варьиро­вать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.