Основные фармакокинетические показатели

Фармакокинетика наиболее интенсивно начала развиться в по­следние четыре десятилетия, широко используя физико-химические, биохимические, математические, статистические мето­ды исследования для установления не только судьбы препарата в организме, но также общих закономерностей взаимодействия между лекарством и тканевыми мишенями.

При определении фармакокинетических показателей организм человека или экспериментального животного рассматривается в качестве особой биологической среды, где про­исходит распределение лекарственных средств в органах, тканях, клет­ках, субклеточных структурах, их биотрансформация, а также осуществляется взаимодействие медикаментов с тканевыми рецепторами.

Одним из основных показателей, определяющих эффективность лекарства - концентрация медикамента в области рецептора или ткани, где происходит взаимодействие между препаратом и организмом. Определить концентрацию медикамента в организме человека в конкретном органе или в ткани практически невозможно. Для определения фармакокинетических параметров регистрируют количество медикамента в крови, принимая во внимания положение, что в большинстве случаев имеется прямая корреляция между концентрацией препарата в крови и его количеством в области рецептора. На основании полученных данных строят график - фармакокинетическую кривую, где на оси ординат отмечают концентрацию препарата в плазме крови, а на оси абсцисс – время исследования.

Выделяют основные параметры и термины фармакокинетики:

Камера – условное понятие в фармакокинетике, под которым понимают пространство, характеризующееся определенным объемом и концентрацией медикамента в этом пространстве. Понятие камера не отражает какое-либо анатомическое пространство. Это единица формализованной фармакокинетической системы, принятая в мире для математического моделирования процессов, происходящих в организме при взаимодействии лекарства с организмом.

Различают центральную камеру, за которую принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы: сердце, почки, легкие, эндокринные органы, печень, кишечник. К периферической камере относят менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани: кожа и подкожная клетчатка, мышцы, жировая ткань и др.

Условно простейшая модель взаимодействия лекарственного средства с организмом рассматривается как однокамерная или многокамерная модель, характеризующаяся концентрацией лекарства (Сл) и объемом распределения (Vp).

Концентрация лекарства (Сл) – количество препарата в определенном объёме крови в конкретный момент после введения лекарства в организм. Концентрацию лекарства в организме определяют спектрофотометрическим, хроматографическим, полярографическим, ферментным, радиоиммунным и другими методами, выражая в мг/л, мкг/мл, мм/л или в %.

Динамика концентрации медикамента в организме зависит от пути введения, дозы, физико-химических свойств, длительности действия препарата и др. Наиболее простая фармакокинетическая модель – однокамерная модель, где организм представляется в виде гомогенной единой камеры. Однокамерная модель применима для определения концентрации лекарства в крови, плазме и сыворотке, а также в моче.

Фармакокинетические процессы в наибольшей степени соответствуют процессам, происходящим в организме, в случае двух- или трехкамерной модели.

Объем распределения (Vd) – (кажущийся, гипотетический объем распределения препарата) — условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения (растворения) введенной дозы лекарства до концентрации, обнаруживаемой в крови в момент исследования; что выражается в литрах на килограмм массы тела (л/кг).

Объем распределения медикамента в определенной мере характеризует степень проникновения лекарства из плазмы крови и внеклеточной жидкости в ткани и создания депо лекарственного препарата в органах. Например, для антибиотиков группы аминогликозидов, мало растворимых в липидах, объем распределения близок к объему внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидах тетрациклинов—значительно выше.

Если препарат активно проникает в биологические органы и ткани, то это свидетельствует о высоком значении объёма распределения. Данный фармакокинетический показатель зависит от путей введения, дозы, физико-химических свойств медикамента (растворимость в жирах и воде, степень ионизации и полярности, молекулярная масса), а также возраста, пола, количества жидкости в организме, патологического состояния организма (заболеваний печени, почек, сердечно-сосудистой системы, кишечника).

Площадь под кинетической кривой концентрация-время (area under curve, AUC). AUC при линейной кинетической кривой (линейная зависимость) пропорциональна количеству медикамента, находящемуся в системном кровотоке.

Биодоступность (F) определяется относительным количеством лекарства, которое освобождается из лекарственной формы, поступает в общий круг кровообращения и взаимодействует с тканевыми рецепторами, выраженное в процентном отношении. Биодоступность определяют по формуле:

AUC (в/м или per os)

F = ----------------------------(при одинаковых дозах)

AUC (в/в)

AUC (в/м или per os) D (в/в)

F = ----------------------------- x ---------------------- (при разных дозах)

AUC (в/в) D (в/м или per os)

Биодоступность зависит от химической структуры медикамента, технологии приготовления лекарственной формы и от степени абсорбции лекарства в кровь из пищеварительного тракта при энтеральном поступлении, биотрансформации при первом прохождении (пассаже) через печень, скорости рассасывания при парентеральном введении медикамента. Биодоступность препарата при введении непосредственно в кровь принимают за 100% и при других путях поступления – выражают в %.

Биоэквивалетность (сравнительная биодоступность) – соотношение количества медикамента, поступающего в кровь при применении его в той или иной лекарственной форме или в лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Изучение биоэквивалентности позволяет сравнивать препараты в клинической практике, что очень важно для определения эффективности медикаментов различных производителей.

Биофаза – участок непосредственного взаимодействия медикамента с рецептором или тканевой структурой, включая клеточную оболочку и внешнюю, митохондриальную, эндоплазматическую, лизосомальную, рибосомальную мембраны.

Общий клиренс — условный объем плазмы или крови, освобождающийся ("очищающийся") от лекарственного средства за единицу времени; выражается в объемных единицах (л/мин, мл/мин).

Общий клиренс вычисляют по формуле:

D

С= --------

AUC

Где С - общий клиренс, D – доза введенного препарата, AUC – площадь под фармакокинетической кривой.

Различают почечный клиренс – скорость выведения медикамента с мочой, печеночный клиренс – скорость инактивации лекарства в печени, и жёлчный клиренс – скорость выведения препарата с жёлчью.

Почечный клиренс отражает элиминацию препарата из организма и рассчитывается путем деления количества лекарства, экскретируемого с мочой на концентрацию лекарства в плазме крови:

С_моче (мг/мл) ´ V(мл/мин)

С_поч.= —————————

С_плазме (мг/мл)

где С_моче — концентрация лекарства в моче;

С_плазме — концентрация лекарства в плазме;

V — объем выделенной мочи.

Для определения клиренса применяют неметаболизируемый лекарственный препарат, который полностью выводится из организма в не измененном виде. В этом случае величина клиренса характеризует функциональную активность органов выделения. При нормальной функции органов выделения, в частности в исследованиях на экспериментальных живот­ных, величина клиренса неизмененного лекарственного средства харак­теризует степень его метаболических превращений в организме.

Период полувыведения - Т_½ (период полуэлиминации) — фармакокинетический показатель, характеризующий время, в течение которого количество медикамента в теоретической камере или его концентрация в исследуемой ткани, в частности в крови, уменьшается на 50%.

0,693хVd

Т_{½ = --------------------}

C

Где, Т_½ - период полувыведения,0,693 – коэффициент, представляющий собой натуральный логарифм из 2, Vd – объем распределения, С – общий клиренс.

Принято считать, что за один период полувыведения выводится 50% введенного медикамента, за два периода – 75%, за три - 90%.

Из приведенной формулы вытекает, что период полувыведения не может полностью отразить процесс выделения препарата из организма. Это обусловлено тем, что при определенных условиях (уменьшение кровотока в органах, особенно в почках, плохом проникновении медикамента через мембраны) возможно снижение объема распределения и клиренса препарата, вследствие этого период полувыведения не претерпевает существенных изменений, что может повлечь за собой накопление в крови лекарства в токсических концентрациях.

Кроме периода полувыведения определяют также полупериод элиминации (t _1|2 β) и полупериод полураспределения (t _1|2). Чем меньше константа элиминации препарата (К_эл), тем дольше период полувыведения.

Константа элиминации (Кэл) - процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Чем выше Кэл, тем быстрее лекарственное средство удаляется из крови. Если, например, Кэл двух лекарств равны 0,2 ч^-1 и 0,025 ч^-1, то это значит, что ежечасно концентрация в крови этих веществ снижается соответственно на 25 % и на 2,5 % одноразовой исходной концентрации.

Глава 3. Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика (греч. pharmacon – лекарство, яд, зелье; dynamis – сила) – комплекс изменений в организме под влиянием лекарственных средств. Основная цель фармакодинамики – изучение механизма действие лекарств и, в первую очередь, первичной фармакологической реакции.

Фармакологический эффект или действие препарата это изменение метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающее под влиянием лекарственного средства. В научной литературе такое взаимодействие между лекарственным средством и организмом, которое характеризуется физико–химическими, биохимическими, функциональными изменениями называют первичной фармакологической реакцией. Особенности первичной фармакологической реакции определяются факторами со стороны лекарства: источниками получения, физико-химическими свойствами, химической структурой, дозой (концентрацией) препарата, лекарственной формой, путем, длительностью, последовательностью введения лекарственных средств, а также их сочетаниями.

Кроме того, на первичную фармакологическую реакцию влияют факторы со стороны организма (пол, возраст, масса, функциональное и патологическое состояние организма, генетические особенности, биологические ритмы) и внешней среды. Таким образом, правильное представление о первичной фармакологической реакции лекарственного средства можно составить только при комплексной оценке взаимодействия медикамента с организмом и окружающей средой. Механизмом действия называют способ, которым реализуется первичная фармакологическая реакция.

Фармакологический эффект это результат взаимодействия между фармпрепаратом и организмом, начинающийся с влияния лекарственного вещества на клеточные мишени или рецепторы. Затем происходят изменения по типу торможения (угнетения) или возбуждения (стимуляция) как функции, так и обмена веществ в тканях и органах. Рассматривая взаимодействие лекарства с клеткой, необходимо выделить понятие первичной фармакологической реакции. Механизмы последней основываются на усилении или угнетении биофизических, химических, биохимических и физиологических процессов в клетках. Чтобы вызвать фармакологический эффект, лекарственное вещество должно вступить в связь с биомолекулами клеток организма. Характер такого влияния предопределяет механизм действия лекарств. Это сложный процесс. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм действия лекарств.

Согласно оккупационной теории, предложенной А.Clark, эффект, вызванный лекарственным средством, пропорционален величине поверхности рецепторов, занятой молекулами этого соединения. Максимальный эффект развивается тогда, когда все рецепторы заняты лекарством. Однако действие медиаторов (ацетилхолин, норадреналин) и некоторых других физиологически активных лекарственных веществ на основании данной гипотезы объяснить нельзя. Подобного типа вещества стали называть агонистами, имея в виду противопоставление их антагонистам. Они способны оказывать стимулирующее действие на естественные физиологические функции.

Сложная оккупационная теория разрабатывалась E. Ariens с целью дополнить теорию А. Clark. Выдвинуто предположение о том, что лекарственное вещество обладает двумя независимыми характеристиками: сродством к рецептору и внутренней или собственной активностью. Для антагонистов (ингибиторов) достаточно иметь сродство к рецептору, то есть прочно фиксироваться на его активных центрах. Агонисты должны обладать как сродством к рецепторам, так и внутренней активностью. Последнее свойство позволяет такому веществу вызывать положительную фармакологическую реакцию. Образовавшийся комплекс стимулирует или угнетает функциональное состояние рецептора, клетки, органа и организма в целом. Лекарственное средство образует комплекс с определенной биохимической структурой организма, например рецептором (бета-адреноблокаторы – анаприлин, метопролол) или ферментом (антихолинэстеразный препарат – фосфакол), в результате чего активность рецептора временно угнетается, а активность фермента не восстанавливается, либо восстанавливается не полностью. В этом случае необходим синтез нового фермента.

Попытка дальнейшего углубления вышеназванных положений проводилась R. Stephenson. Автор доказывает, что максимальный эффект достигается тогда, когда лекарственное вещество занимает небольшую часть рецепторов, ибо интенсивность биологической реакции не линейно зависит от числа занятых рецепторов. В таких случаях средство называют высокоэффективным.

От всех предыдущих теорий отличается гипотеза о механизме действия лекарственных веществ, выдвинутая W. Paton, согласно которой интенсивность физиологической реакции, вызванной агонистом, пропорциональна скорости взаимодействия препарата (агониста) с рецептором и не зависит от степени насыщения им рецептора. По мнению автора, если лекарственное вещество непродолжительное время задерживается на рецепторе, то является стимулятором (агонистом). Если же фармпрепарат медленно диссоциирует из комплекса с рецептором, то он является антагонистом.

Представляет интерес наблюдение Z. Hurwitz и сотрудников об активизации транспорта Са²⁺ при реакции агониста с рецептором. Именно комплекс рецептор – медиатор или формирует поры для Са²⁺, или является переносчиком данного иона через биологическую мембрану. На кафедре фармакологии Национального медицинского университета, проведенные дополнительные исследования в этом направлении показали, что не только кальций, но и магний способны образовывать комплексы с сердечными гликозидами. Вышеуказанные результаты дают основание высказывать предположение о возможной роли сердечных гликозидов в качестве переносчиков ионов кальция.

В основе первичной фармакологической реакции лежит перенос протонов и электронов с одного вещества на другое, осуществляемый несколькими типами химических связей.

Наиболее универсальный тип связей ван-дер-ваальсовые, которые возникают между любыми двумя атомами, входящими в фармпрепарат и биомолекулу, когда последние находятся на очень близком расстоянии, не превышающем 0,2 нм. Водородные связи имеют наиболее важное значение в действии фармакологических веществ и возникают только в том случае, если участвующий в ее образовании атом располагается на одной прямой со группой -ОН или -NH и на расстоянии не более 0,3 нм. Ионные связи (солеобразующие) возникают между ионами с разноименными зарядами, имея определенное значение для ассоциации лекарственного вещества с рецепторами тканей.

Важную роль в фармакологических и биохимических реакциях играет ион-дипольная связь, ориентирующая молекулы фармпрепарата относительно функционально активной группы фермента или рецептора. Для многих неионизированных молекул лекарственных веществ характерен дипольных момент. Некоторые атомы несут частичный (дробный), положительный или отрицательный заряд. Таким образом возникает полярность молекул. Диполь-дипольные связи принимают участие в фиксации лекарственного вещества на функциональной группе рецепторного поля.

Наиболее прочной связью является ковалентная, образующаяся между двумя атомами за счет общей пары электронов. Именно к резонансу электронов между атомами относят энергию ковалентной связи, которая возникает при взаимодействии мышьяка с SH–содержащими ферментами, фосфорорганических веществ с холинэстеразой, висмута и других тяжелых металлов с белками.

Первоначальным этапом реакции между лекарством и тканями организма является адсорбция, в основе которой лежит образование ван-дер-ваальсовых, водородных, ионных, дипольных связей. По-видимому, фармпрепарат притягивается рецептором, затем происходит ориентация его молекулы и, наконец, фиксация на рецепторном поле. Таким образом, специфический, характерный ответ клетки органа либо организма в целом развивается вслед за адсорбцией соединения на рецепторе. Если за адсорбцией происходит образование ковалентных связей, то имеет место очень прочная фиксация вещества на рецепторе, удалить которое физиологическим раствором нельзя.