Комбинированное действие лекарственных средств

При назначении двух и более препаратов имеет место комбинированное действие (взаимодействие) лекарств. Комбинированное действие лекарств может проявляться в двух направлениях: по типу синергизма и антагонизма.

Синергизм (syn – вместе, ergos – работать) – однонаправленное действие двух и более препаратов. Различают два вида синергизма. Аддитивное (additio – прибавление) действие – простое суммирование эффектов двух и более препаратов (например, эфир для наркоза + хлороформ для наркоза). Сумми­рование проявляется чаще при прямом синергизме, когда оба ве­щества действуют на одни и те же биологические структуры (адре­налин и норадреналин), реже при непрямом синергизме, когда лекарственные средства действуют на разные структуры, но возникает одинаковый эффект, например атропина сульфат (м-холиноблокатор) и адреналина гидрохлорид (a-, b-адреномиметик) расширяют зрачок.

Синергизм может быть полным, когда суммируются все эффекты лекарственных средств (кислота ацетилсалициловая и парацетамол) и неполным (фентанил и дроперидол), когда происходит усиление только анальгезирующего действия.

Потенцирование (potentio –усиление) обычно это характерно для косвенного синергизма, когда два и больше веществ действуют на разные образо­вания (ацетилхолин и прозерин, аминазин значительно усиливает снотворное действие барбитуратов, средств для наркоза, наркотических анальгетиков). Явление синергизма имеет важное значение для проведения комбинированной терапии (лечение гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, инфекционных заболеваний, при потенцированном наркозе и др.).

Антагонизм (anti - противоположный, agon – борьба) разнонаправленное действие двух и более препаратов. Антагонизм лекарственных средств также широко применяют на практике для лечения отрав­лений и коррекции отрицательного действия медикаментов (налоксонпроявляет антидотный эффект при лечении отравлений морфином, унитиол - при отравлении солями ртути). В зависимости от первичных реакций различаютфизический (адсорбционная активность сорбентов), химический (взаимодействие кислот и щелочей) и функциональный (взаимодействие между холиномиметиком пилокарпином и холиноблокатором атропином) антагонизм. Антидоты, основным действием которых является функциональный антагонизм, широко применяют для лечения отравлений различными лекарственными средствами.

Различают следующие виды функционального антагонизма:

1. Прямой (пилокарпина гидрохлорид и атропина сульфат), когда лекарственные средства действуют на одни и те же структуры;

2. Непрямой (пилокарпина гидрохлорид и адреналина гидрохлорид), когда лекарственные средства влияют на различные структуры;

3. Двухсторонний (неодикумарин и викасол), когда лекарственные средства в зависимости от дозы уменьшают эффект друг друга;

4. Односторонний (пилокарпина гидрохлорид и атропина сульфат), когда атропин уменьшает все эффекты пилокарпина, а пилокарпин не все атропина.

Факторы со стороны организма, модулирующие первичную фармакологическую реакцию

Особенности первичной фармакологической реакции определяются индивидуальными особенностями организма. Интегральный ответ организма на лекарственные средства слагается из ряда факторов, а именно: видовых различий, наследственности, массы тела, половых различий, возраста, функционального и патологического состояния на момент лечения и др.

Видовые особенности. Видовая чувствительность живых организмов определяется различиями биохимического (ферментного) статуса, функции нервной сердечно-сосудистой систем, выделительной активности почек. Установлено, что средняя летальная доза хинидина для мышей в 2 раза превышает эту же дозу для кроликов. Лягушки, морские свинки, кошки, человек значительно более чувствительны к сердечным гликозидам, чем мыши, крысы, кролики. Дикие утки практически не чувствительны к такому яду как стрихнин.

Масса тела. В большинстве случаев доза препарата (в пределах терапевтических доз) находится в прямой зависимости от массы тела больного и выражается в мг (мл) на 1 кг тела. В последние годы установлена взаимосвязь между дозой лекарственного средства и площадью поверхности тела больного.

Пол. Различия в чувствительности к лекарствам женского и мужского организма невелики. Однако при некоторых состояниях, характерных для женского организма, его чувствительность к некоторым лекарственным веществам может измениться. Некоторые медикаменты дают извращенные реакции во время беременности (отхаркивающие - рвоту); при менструации у женщин повышается чувствительность к капилляроактивным веществам (мышьяк, ртуть), а при беременности к препаратам, повышающим тонус и силу сокращения матки (окситоцин). Женский организм более чувствителен к никотину, стрихнину, снотворным препаратам, но устойчивее к воздействию морфина, кокаина, солей свинца, алкоголя и др. Учитывая меньшую массу тела большинства женщин и повышенную чувствительность к некоторым лекарствам, при назначении медикаментов женщинам необходимо проявлять большую осторожность. Особенно важно иметь в виду, что некоторые лекарственные средства могут оказывать отрицательное влияние на развитие плода (эмбриотоксическое действие) или новорожденного (фетотоксическое действие) и явиться причиной врожденных уродств (тератогенное действие).

Повреждающее действие медикаментов на плод может проявляться такими неблагоприятными влияниями:

1. До- и постимплантационной гибелью зародыша - эмбриотоксический эффект, развивающийся в первые 2-3 недели беременности. Эмбриотоксичность возникает вследствие проникновения медикаментов в маточный секрет, которым питается эмбрион до его имплантации. Эмбриотоксические свойства могут проявлять противоопухолевые препараты: антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), алкилирующие соединения (сарколизин, хлорбутин, циклофосфан, тиофосфамид, дипин, миелосан и др.), мочегонные средства (диакарб, дихлотиазид, фуросемид)

2. Аномалиями развития плода - тератогенный эффект, развивающийся с 3 до 10 недели беременности, когда происходит формирование органов и тканей и приводящий к нарушению дифференцирования, а также развития тканей эмбриона.

По степени опасности для эмбриона лекарственные средства условно делят на три группы.

Первая группа – наиболее опасные медикаменты, с высокой степенью риска, вызывающие тератогенный эффект в большом проценте эмбрионов. К таким препаратам относятся цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, винкристин), иммунодепрессанты (азатиоприн, имуран), противоопухолевые антибиотики (актиномицин, рубомицин), триметоприм (составная часть бисептола), андрогены, диэтилстильбестрол, талидомид.

Вторая группа – препараты, обладающие менее выраженной тератогенной опасностью для эмбриона. Многочисленными клиническими исследованиями установлено, что противоэпилептические (дифенин, фенобарбитал, триметин, натрия вальпроат, карбамазепин), диакарб, противодиабетические средства – производные сульфонилмочевины (бутамид, глибенкламид, глипизид), непрямые антикоагулянты, соли лития, спирт этиловый, мерказолил, йодиды обладают повышенным риском вызывать аномалии развития плода.

К третьей группе следует отнести препараты, сравнительно мало опасные для плода, о которых не существует сведений относительно процента вызываемого тератогенного эффекта. Эти препараты широко применяются в медицинской практике и могут быть при необходимости приняты беременными женщинами. К этим медикаментам относят большое количество препаратов разных фармакологических групп: средства для наркоза (фторотан), нейролептики (аминазин, галоперидол, резерпин), транквилизаторы (хлозепид, диазепам, мепротан), наркотические анальгетики (морфин, кодеин, героин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол), витаминные препараты (ретинол, токоферол, эргокальциферол, кислота никотиновая, цианокобаламин), непрямые антикоагулянты (неодикумарин, фенилин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин, бисептол), нитрофураны (фурадонин, фуразолидон, фурагин), антибиотики (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин, левомицетин, тетрациклины, гентамицин, рифампицин), метронидазол, пероральные противозачаточные средства, дипразин, теофиллин и др.

Отмеченные средства не следует применять во время беременности. Если беременность наступила, то целесообразность ее продолжения необходимо решать врачом в каждом конкретном случае.

3. Функционально-структурными нарушениями в формировании органов плода, развивающиеся под влиянием медикаментов в III триместре беременности - фетотоксический эффект. Эти нарушения обусловлены особенностями фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств, в том числе свойством проникновения медикаментов через плаценту (например, длительный прием адреномиметиков беременными женщинами нарушает углеводный обмен у плода). Следует учитывать неблагоприятное действие лекарственных средств на эмбрион и плод, так как препараты могут назначаться в III триместре при патологии беременности, необходимости ускорить родовспоможение, а также заболеваниях, предшествовавших беременности.

Антигипертензивные средства назначают при гипертонической форме нефропатии, при гипертонической болезни. Как установлено клиническими наблюдениями тератогенное действие могут вызвать апрессин, бета-адреноблокаторы (анаприлин, надолол, талинолол, пиндолол), клофелин, резерпин, нифедипин, каптоприл, ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин), натрия нитропруссид.

Возраст. Организм ребенка, особенно раннего возраста, находится в стадии формирования и многие защитные и приспособительные механизмы развиты недостаточно. У детей понижена антитоксическая функция печени, выделение некоторых веществ замедлено. В то же время повышена ранимость и чувствительность кожи, а также слизистых оболочек к раздражающему действию лекарственных средств. У детей раннего возраста отмечается повышенная чувствительность к морфину. В то же время к сердечным гликозидам, атропину и препаратам красавки дети более устойчивы, чем взрослые.

Для детского возраста трудно вывести какой-либо общий критерий дозировок, поэтому при назначении ребенку лекарственных препаратов пользуются эмпирическими формулами, позволяющими из дозы медикамента для взрослого вычислить дозу для ребенка, исходя из его массы или возраста:

Х =(Д ´ m):70

где Х - доза для ребенка; Д - доза для взрослого; m - масса тела ребенка в кг.

Для более точного расчета полученную цифру умножают на дозис-фактор, пересчетный коэффициент для детей с малой или чрезмерно большой массой.

Х = (Д ´ а): 24

где Х - доза для ребенка; Д - доза для взрослого; а - возраст ребенка в годах.

Например, ребенку 6 лет и доза для взрослого составляет 1 г.

Расчет: Х = 6 ´ 1,0 = 0,25

Х = (Д ´ n): 1,73 м2, где Х – доза для ребенка, Д – доза для взрослого, n – масса ребенка в кг.

Для более точного расчета полученную цифру умножают на дозис-фактор, пересчетный коэффициент для детей с малой или чрезмерно большой массой.

Для новорожденных в связи с незрелостью механизмов инактивации лекарства более токсичны, чем для детей других возрастных групп и тем более взрослых. На данном этапе педиатрической фармакологии никаких правил, позволяющих рассчитать дозу лекарства, для такого ребенка, исходя из дозы взрослого, не существует. В этих случаях при дозировании лекарственных средств обязательно пользуются специальными таблицами.

Особенности действия лекарственных средств в пожилом возрасте изучаются - гериатрической фармакологией. Учитывая наступление в стареющем организме ряда существенных изменений, касающихся, в первую очередь, метаболизма и экскреции веществ, предлагается корригировать дозировки большинства препаратов больным старше 60 лет. Для большинства лекарственных средств доза для данного контингента составляет 2\3 – 3\4 дозы человека среднего возраста.

Наследственные факторы. При наследственных заболеваниях (генетических энзимопатиях) действие лекарств может либо усиливаться, или проявляться в очень слабой степени (наследственная толерантность). Могут возникать атипичные реакции как в виде резкого повышения токсичности лекарств, так и обострения находящегося в стадии ремиссии наследственного заболевания (провоцирующее действие).

К генетическим нарушениям (заболеваниям), при которых существенно возрастает фармакологическое действие и в связи с этим токсичность определенных медикаментов, относятся наследственная недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы, фенилкетонурия, недостаточная активность гидроксилаз смешанного типа, недостаточная активность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, семейная вегетативная дисфункция (синдром Райли-Дея) и др. При наличии, например, наследственной недостаточной активности гидроксилаз смешанного типа снижается интенсивность и меняется характер метаболизма дифенина, непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, фенилин). Вследствие торможения активности парагидроксилирования дифенина повторный прием его приводит к кумуляции, проявляющейся рядом побочных реакций и осложнений (головокружение, возбуждение, лихорадка, нистагм, тремор, атаксия, возможен полиневрит) (подробнее см. гл.4).

Функциональное состояние организма. Действие медикаментов на организм в значительной мере зависит от его функционального состояния. Например, кофеин проявляет стимулирующее влияние на организм человека при угнетении функции центральной нервной системы.

Каждое заболевание по-своему моделирует фармакологический эффект. Некоторые лекарственные препараты проявляют свое действие только при нарушении функции органов и систем организма. Например, жаропонижающие средства (ненаркотические анальгетики) снижают температуру тела только в условиях лихорадки, сердечные гликозиды – эффективны при сердечной недостаточности.

Индивидуальная чувствительность. К некоторым лекарственным веществам у отдельных лиц может возникать повышенная индивидуаль­ная чувствительность, нередко аллергической природы. В таких слу­чаях даже небольшая доза лекарственного средства вызывает гиперемию, отек, кож­ные высыпания, повышение температуры тела, бронхоспазм и другие проявления различной тяжести, вплоть до глубокой интоксикации и -анафилактического шока.

Повышение чувствительности и извращение реакции на лекарственные средства, пищевые продукты и другие вещества, обусловленное наследственными (генетическими) особенностями организма носит название идиосинкразии (греч. idios - своеобразный, synkrasis - смешение) и является предметом изучения фармакогенетики. В медицинской практике известна идиосинкразия к новокаину, что требует проведения кожной пробы.