Освобождение медикамента из лекарственной формы

Медикаменты отличаются технологией приготовления препаратов. Освобождение медикамента из лекарственной формы может колебаться в широких пределах. Это обусловлено различными ингредиентами, входящими в лекарственную форму. В зависимости от лекарственной формы препараты обладают различной биодоступностью, что не всегда учитывается в клинической практике при проведении фармакотерапии того или иного заболевания.

После освобождения из лекарственной формы (таблетки, драже, суппозитории, мази, пасты и др.) лекарственное средство в действующей (активной) форме поступает в биофазу. Попаданию медикамента в биофазу предшествует его растворение в биологической жидкости: в желудочном, кишечном соке при энтеральном пути введении, в плазме крови при парентеральном введении или в жире (поте) при нанесении на кожу.

Растворенное действующее вещество диффундирует к мембранам эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, полости рта, альвеолоцитов, эпителия носа, глотки, конъюнктивы и т. д., где происходит абсорбция медикамента.

После освобождения лекарственных средств из лекарственных форм образуются анионы и катионы слабых кислот и оснований, в последующем оказывающие существенное влияние на фармакокинетику медикаментов.

3. Абсорбция лекарственного средства - проникновение через био­логические мембраны в сосудистое русло и в ткани к специфи­ческому клеточному рецептору. При всех путях введения лекарственные средства должны проникнуть через разнообразные биологические мембраны.

Процесс всасывания лекарств представляет собой способ проникновения (транспорта) их из места введения во внутренние среды организма, отграниченные барьерными мембранами. Эти мембраны могут состоять из нескольких слоев клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или, чаще всего, являться клеточными оболочками и мембранами субклеточных структур, состоящими из слоев липидных и белковых молекул.

Несмотря на разнообразие этих биологических структур, принцип проникновения лекарственных веществ через них сходен. В основе его лежат следующие механизмы: пассивная диффузия, об­легченная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия. Процесс пассивной диффузии веществ протекает без затрат энергии и возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из нее. Пассивная диффузия происходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации лекарственного средства (по градиенту концентрации) и продолжается до полного выравнивания концентраций по обе стороны мембраны, т.е. достижения динамического равновесия. Таким путём всасываются электролиты (калий, натрий), слабые органические кислоты (бензойная), органические неэлектролиты (этиловый спирт), а также липофильные (главным образом, неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче медикаменты проникают через клеточную мембрану.

Облегченная диффузия. Представляет собой транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. В этом случае, как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по градиенту концентрации и не связан с затратой энергии, но скорость его значительно выше. Примерами поступления вещества с помощью облегченной диффузии может служить транспорт в клетку пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, некоторых биологически активных веществ и лекарств (глюкозы, глицерина, аминокислот, витаминов и др.). Классическим примером облегченной диффузии является абсорбция на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки цианокобаламина (витамина В₁₂) при участии специального транспортного белка - гастромукопротеида (“внутреннего фактора Кастла”).

Фильтрация. Вещества, нерастворимые в липидах, плохо диффундируют через биологические мембраны и могут частично проникать внутрь клеток путем фильтрации через поры клеточных стенок. Диаметр пор в мембранах эпителия кишечника не превышает 0,4 нм. Поэтому через них проникают только вода, некоторые ионы (Cl^- и др.), а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Зависит интенсивность фильтрации от гидростатического и осмотического давления.

Активный транспорт. Это перенос молекул лекарства через биомембраны против градиентов их химических концентраций (т.е. транспорт “вверх”) с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей) и осуществляется с затратой энергии.

В биологических мембранах существуют специальные ферменты-переносчики, обеспечивающие активный транспорт. С помощью активного транспорта осуществляется в пищеварительном тракте низкомолекулярных катионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺, глюкозы, аминокислот, сильных органических кислот и оснований, сердечных гликозидов, пиримидиновых оснований, тиамина и других витаминов группы В, кортикостероидных гормонов, солей железа и др.

Пиноцитоз (греч. pino - пить, kytos - вместилище). Это корпускулярная абсорбция, или персорбция, осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы (вакуоли) вокруг транспортируемого вещества, как при фагоцитозе. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и, наконец, наступает экстракция (высвобождение) содержимого пузырька в цитоплазму или во внеклеточное пространство (белки, нуклеиновые кислоты, жирорастворимые витамины).

Белки-переносчики лекарственных препаратов. Практически первой мишенью проникшего во внутреннюю среду организма любого физиологически активного соединения, в том числе лекарственного средства, являются протеины плазмы крови и мембраны клеток. Мембраны эритроцитов, сывороточный альбумин, b-липопротеиды, a-кислый гликопротеид, а также специализированные белки-переносчики (типа транскортинов) выполняют транспортную функцию для широкого круга как лекарственных препаратов, так и эндогенных физиологически активных субстанций. Наиболее универсальными свойствами в этом отношении обладает сывороточный альбумин. Взаимодействие ксенобиотиков с сывороточным альбумином и другими белками плазмы традиционно рассматривается как один из элементов хемобиокинетики, определяющей продолжительность циркуляции препарата в крови, интенсивность его перехода в клетки тканей, сопряженную с выраженностью и длительностью фармакологического эффекта, а также скоростью метаболизма и выведения. Вместе с тем, полученные в последние годы данные о молекулярных механизмах взаимодействия физиологически активных веществ различных классов с сывороточным альбумином позволяют по новому оценить биологическую суть этого процесса не только с кинетических позиций, но и как одного из важных инициальных элементов фармакодинамики вообще и биохимической, в частности.

В ряде случаев воздействие лекарственного соединения на сывороточный альбумин, нагруженный каким-либо физиологически активным лигандом, может являться одним из прямых механизмов терапевтического действия. Это в частности, касается нестероидных противовоспалительных средств, которые, влияя на транспортные свойства альбумина, существенно повышают уровень свободных эндогенных стероидов и тироксина в плазме. Воздействие лекарственного средства на альбумин следует рассматривать как один из первичных этапов фармакодинамики, являющийся, возможно, в ряде случаев пусковым механизмом целого каскада реакций организма на физиологически активное вещество. С другой стороны, сам альбумин, служит как бы естественной физиологической моделью, с помощью которой организм “оценивает” потенциальную опасность проникшего в кровь ксенобиотика. Данные сравнительных исследований с альбуминами сыворотки крови низших животных позволяют считать эту функцию альбумина эволюционно обусловленной.