I. Микросомальное окисление

Ферментативные реакции биотрансформации лекарств преимущественно про­исходят в эндоплазматическом ретикулуме полигональных клеток печени—гепатоцитах. Превращение лекарственных средств в гепатоцитах, осуществляются, как пра­вило, в два этапа (в две фазы). В 1 фазе происходят окислительно-восстановительные реакции, которые катализируются ферментными системами эндоплазматического ретикулума. При этом лекарственное средство может терять свои первоначальные фармакологические свойства. Во II фазе осуществляются реакции синтеза или образования парных соединений (конъюгация), т.е. образовавшийся метаболит связывается с различными радикалами (глюкуроновой, серной или уксусной кислотами, глицином и др.), образуя растворимую молекуляр­ную форму, удаляемую из организма экскреторной системой.

Метаболизм лекарственных средств в мембранах эндоплазматиче­ского ретикулума гепатоцитов осуществляется полиферментной системой окислительно-восстановительных ферментов, так называемыми микросомальными оксидазами смешанной функции. Основное значение в этих реакциях имеет цитохром Р-450, а также никотинамидные коферменты, флавопротеиды, цитохром В₅ и др. Название ферментной системы связано с тем, что при дифференциальном центрифугирова­нии тканевых гомогенатов печени элементы эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (или других клеток), обладающие указанной ферментной активностью, выделяются в виде так называемой микросомальной фракции.

Реакции микросомального окисления осуществляются следующими основными реакциями:

1. Ароматическое гидроксилирование (фенобарбитал, бутадион, аминазин, кислота салициловая, лидокаин и др.).

2. Дезаминирование (тирамин, гистамин).

3. Дезалкилирование (кодеин, ипрониазид, имипрамин).

4. Ациклическое гидроксилирование (мепробамат, хлоралгидрат).

5. Сульфоокисление (диметилсульфоксид).

6. Реакции восстановления (нитразепам, левомицетин).

Первым компонентом цепи окислительного гидроксилирования яв­ляется НАДФН₂-зависимый флавопротеид с молекулярной массой 70 000.

В качестве второго, промежуточного, компонента микросомальной дыхательной цепи, передающего электроны с флавопротеида на цито­хром Р-450, может функционировать цитохром В₅.

Конечным звеном в цепи микросомального гидроксилирования явля­ется цитохром Р-450, обладающий свойством в восстановленной форме образовы­вать комплекс с СО с максимумом поглощения при 450 нм. Цитохром Р-450 в системе окислительного гидроксилирования выполняет две функции: 1) связывает гидрофобные субстраты, 2) активирует молеку­лярный кислород, участвующий в акте гидроксилирования.

В последние годы проведены исследования по изучению реакции этих ферментов на экзогенные химические воздействия. Установлено, что многие лекарственные средства, в том числе биологически активные соединения, а также токсические агенты, канцерогены, пестициды и др., способ­ствуют повышению активности микросомального окисления путем сти­муляции индуктивного синтеза цитохрома Р-450 и других компонентов микросомальной дыхательной цепи. Вследствие субстратной не специфичности ферментов окислительного гидроксилирования их индукция сопро­вождается активацией метаболизма большого класса лекарственных и токсических соединений, способствующей развитию толерантности к этим химическим веществам. В настоящее время известно более 250 раз­личных по химической структуре и биологическим свойствам веществ, вызывающих увеличение скорости биотрансформации лекарственных средств и других ксенобиотиков, обусловленное индуктивным синтезом компонентов цепи окислительного гидроксилирования. Индукторами цитохрома Р-450 являются такие медикаменты: фенобарбитал, дифенин, никотинамид, карбамазепин, димедрол, супрастин, кордиамин, пероральные противодиабетические средства, стероидные гормональные препараты и др. При применении этих медикаментов будет уменьшаться эффективность тех препаратов, биотрансформация которых осуществляется цитохромом Р-450.

С другой стороны, введение лекарственных препаратов и ядов, снижающих активность микросомального окисления путем ингибирования электронного транспорта или повреждения мембран эндоплазма­тического ретикулума, сопровождается пролонгированием действия на организм многих лекарств и усилением их токсичности. К ингибиторам цитохрома Р-450 относятся: соли тяжелых металлов (ртути, кадмия, свинца), аллопуринол, левомицетин, метронидазол (трихопол), олеандомицин, эритромицин, и др.

Функциональное состояние системы микросомального окисления и, следовательно, активность основных процессов биотрансформации медикаментов в организме зависят от возраста, пола, гормонального статуса, а также сопутствующих заболеваний, при которых нарушается метаболизм ксенобиотиков.

В последние годы клиницисты при проведении фармакотерапии учитывают возрастные различия в чувствительности организма к лекарственным средствам и ядам, которые обусловлены изменениями в системе микросомального окисления.

У новорожденных активность системы микросомальных оксидаз находится на очень низком уровне и увеличивается лишь к 6—8-й неделям после рождения. Снижается активность ферментов микросомального окисления и метаболизма медикаментов и других ксенобиотиков при старении. У лиц пожилого и старческого возраста изменяются и другие фармакокинетические факторы: скорость всасывания в пищеварительном канале, проникновение через биологические мембраны, распределение в организме.

II. Немикросомальное окисление. Этот путь биотрансформации медикаментов осуществляется такими путями:

1. Реакции гидролиза. Например, гидролиз ацетилхолина, кокаина, новокаина, атропина, кислоты ацетилсалициловой, новокаинамида, изониазида с образованием с образованием изоникотиновой кислоты.

2. Реакции окислительного дезаминирования. Например, алифатические амины окисляются моноаминоксидазами митохондрий в соответствующие альдегиды. Например, окислительное дезаминирование катехоламинов, тирамина и других биоген­ных аминов.

3. Реакции окисления спиртов. Окисление многих спиртов и альдегидов катализируется фермен­тами растворимой фракции (цитозоля) клетки — алкогольдегидрогеназой, ксантиноксидазой. Например, окисление спирта этилового до ацетальдегида, хлоралгидрата до трихлоруксусной кислоты.

III. В биотрансформации лекарственных средств реакции конъюгации (комплексообразование) представляют собой биосинтетические процессы, в результате которых медикаменты или их метаболиты взаимодействуют с метаболитами организма (эндоген­ными субстратами), такими, как глюкуроновая кислота, глицин, сульфат, ацетат, метил, глутатион, образуя соответствующие конъюгаты (комплексы). Образующиеся в ре­зультате конъюгации комплексы, легко удаляются из организма путем экскреции.

Реакции конъюгации лекарственных средств осуществляются такими путями:

I. Глюкуронирование. В реакции участвует активная форма глюкуроновой кислоты — уридиндифосфатглюкуроновая кислота. Кроме лекарственных (левомицетин) и других чужеродных соединений, глюкуронированию подвергаются многие клеточные метаболиты (билирубин, тироксин, эстрон, тестостерон).

2. Глициновая конъюгация происходит с образованием гиппуровых кислот. Этому виду биотрансформации под­вергаются ароматические карбоновые кислоты—бензойная, салицило­вая, никотиновая.

3. Ацетилирование — основной путь биотрансформации сульфаниламидов, гидразидов иэоникотиновой кислоты (изониазид, солюзид, фтивазид, тубазид), ани­лина и других ароматических аминов.