Патофизиология и клинические признаки сахарного диабета

Клинические проявления сахарного диабета связаны с 2 аспектами: 1) непосредственными метаболическими эффектами гипергликемии, 2) с метаболическими и функциональными проявлениями нарушений функции органов и тканей из-за хронической гипергликемии.

Гипергликемия при диабете возникает в определенной степени как реакция на нарушение инсулин-зависимого поступления глюкозы в клетки вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. В инсулин-зависимых тканях примерно половина поступающей в клетки глюкозы проникает за счет инсулин-зависимого, другая половина за счет инсулин-независимого потока. Первая часть контролируется механизмами обратной связи и тем самым увеличивается при повышении потребности клеток в глюкозе или снижается при уменьшении такой потребности. Инсулин-независимый поток практически нерегулируемый, определяется только уровнем глюкозы в крови. Существенное уменьшение или прекращение поступления глюкозы в клетки при сахарном диабете сопровождается повышением ее уровня в крови и как следствие увеличением абсолютного уровня инсулин-независимого потока. При этом общий поток глюкозы в клетки достаточен для обеспечения внутриклеточного метаболизма. Однако в этом состоянии из-за прекращения инсулин-зависимого поступления отсутствует фактически тонкая настройка или согласование в каждый конкретный момент требуемого и поступающего количества глюкозы в органы и ткани.

Одновременно в клетки инсулин-независимых органов и тканей существенно увеличивается поступление глюкозы. В норме внутриклеточная глюкоза фосфорилируется с участием фермента гексокиназы до глюкозо-6-фосфата, который затем используется в разных процессах, основное количество используется в процессе энергообразования с участием реакций цикла Кребса. При этом фосфорилирование в гексокиназной реакции является ключевым скорость-лимитирующим звеном. При сахарном диабете в инсулин-независимых тканях глюкоза в избыточном количестве накапливается внутри клеток, вся она не может утилизироваться в гексокиназной реакции. При высокой концентрации глюкозы стимулируется фермент альдозредуктаза, которая катализирует образование сорбитола из глюкозы (рис. 14). По такому пути происходит обмен глюкозы в периферических нервах, в хрусталике глаза при гипергликемии.

Рис. 14. Полиольный путь внутриклеточного метаболизма глюкозы. Сброс глюкозы на сорбитол способствует «осмотическому» повреждению клеток, накопление фруктозы способно вызвать активное гликирование внутриклеточных белков.

Накопление сорбитола в клетках способствует, с одной стороны, гипергидратации и отеку клеток, с другой стороны, сорбитол превращается во фруктозу, которая более активно, чем глюкоза вызывает гликирование внутриклеточных белков и тем самым нарушает внутриклеточный метаболизм. С накоплением сорбитола связывают, в частности, возникновение катаракты у больных диабетом (осмотическая гипотеза). При этом предполагается, что сорбитол накапливается быстрее, чем полиолдегидрогеназа способна окислять его во фруктозу. Накапливающийся внутри клеток хрусталика и в нейронах сорбитол способствует созданию гиперосмотических условий, что приводит к поступлению воды в клетки. Переход глюкоза ® сорбитол способствует истощению НАДФН, снижению окислительно-восстановительного потенциала и уменьшению способности клеток образовывать АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Кроме того, НАДФН является облигатным кофактором синтеза NO - эндотелиального релаксирующего фактора, влияющего на вазодилятацию. Истощение внутриклеточного запаса НАДФН (как результат повышения полиолового пути окисления глюкозы) приводит к снижению синтеза NO, возникающий при этом спазм сосудов усугубляет недостаточность кислорода и приводит к хронической гипоксии и еще большему свободно-радикальному повреждению эндотелия. В настоящее время проходит испытания целая группа ингибиторов альдозредуктазы (тетраметил-глютаровая кислота, альрестатин, сорбинил, толсерат, хроман) для предупреждения развития диабетической катаракты и демиелинизации нейронов при сахарном диабете. Имеются обнадеживающие как экспериментальные, так и клинические наблюдения.

Гипергликемия сопровождается превышением почечного порога и появлением глюкозы в моче. Глюкоза плазмы полностью фильтруется в клубочках, а затем реабсорбируется в проксимальных канальцах. При превышении концентрации глюкозы в сыворотке 9 ммоль/л, при условии нормального уровня фильтрации происходит насыщение механизмов реабсорбции. Появление глюкозы в моче приводит к осмолярному диурезу. Увеличение экскреции воды и повышение осмолярности плазмы стимулируют центр жажды. Полиурия и полидипсия - первые классические симптомы сахарного диабета.

Длительное нарушение функции тканей и органов (нефропатия, нейропатия, ангиопатия и др.), в свою очередь, способствуют метаболическим сдвигам и утяжеляют течение болезни. Доказано, что развитие нефропатии, ретинопатии и нейропатии прямо связано с гликированием белков, в частности, нефропатия связана с гликированием базальной мембраны клубочков почек, миелина. Имеются сообщения о сочетании этих нарушений с изменением иммунного статуса больных диабетом. Нарушения липидного метаболизма у больных диабетом (гликирование липопротеинов) способствуют развитию атеросклероза. Системное повреждение эндотелиальных клеток вызывает как микро-, так и макроангиопатии, поэтому непосредственной причиной гибели многих больных сахарным диабетом являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, мозговые инсульты.