Гормональная регуляция

На уровень глюкозы в крови влияет широкий спектр гормонов, при этом практически только инсулин вызывает гипогликемический эффект. Контринсулярным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, АКТГ, тиреоидные гормоны, глюкагон. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контролируют достаточно стабильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности при голодании, усиливаются гипергликемические эффекты других гормонов, таких как гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин и глюкагон. Это происходит даже, если концентрация этих гормонов в системе циркуляции не увеличивается, достаточно только уменьшения инсулина. В таблице 4 представлены основные эффекты гормонов на метаболизм глюкозы. Физиологически в регуляции обмена глюкозы наиболее важны 2 гормона - инсулин и глюкагон.

Инсулин - полипептид, состоит из 2 цепей; А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. Цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулины схожи у разных видов млекопитающих: так А-цепь идентична у человека, свиньи, собаки, кашалота. В-цепь идентична у быка, свиньи и козы. Фактически инсулин человека и свиньи отличаются только тем, что на карбоксильном конце В-цепи у свиньи находится аминокислота аланин, а у человека треонин. Поэтому «человеческий инсулин» производится путем замены аланина на треонин в инсулине свиньи.

Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, в этом виде он сохраняется в секреторных гранулах b-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. После активации глюкозных рецепторов b-клеток происходит частичный протеолиз пептида проинсулина по Arg31 и Arg63 (рис. 7). В результате в эквимолярном количестве образуется инсулин и С-пептид (connecting peptide), которые выделяются в кровь. Однако не весь проинсулин гидролизуется, около 3 % проинсулина в неизменном виде также попадает в кровь. При патологии b-клеток поджелудочной железы этот процент может увеличиваться.

Таблица 4

NH2- A-цепь В-цепь Соединяющий пептид (С-пептид) -COOH
проинсулин инсулин С-пептид

Рис.7. Образование инсулина в поджелудочной железе. В результате частичного протеолиза проинсулина формируется в эквимолярных количествах инсулин и С-пептид. Инсулин состоит из 2 полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками.

Инсулин в крови находится в свободном (иммунореактивный инсулин, ИРИ) и в связанном с белками плазмы состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80 %), почках и жировой ткани. С-пептид также подвергается деградации в печени, но значительно медленнее. Базальная концентрация инсулина, определяемая радиоиммунологически, составляет у здоровых 6 - 20 мкЕд/мл (таблица 5). После пероральной нагрузки глюкозой уровень его через 1 ч повышается в 5 - 10 раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составляет 0,5 - 1 Ед/ч, после приема пищи увеличивается до 2,5 - 5 Ед/ч. У здоровых людей наблюдается 2 фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 мин после углеводной нагрузки) и поздний пик (через 20 мин). Раннее выделение инсулина осуществляется за счет гранул инсулина, располагающихся в непосредственной близости от мембраны b-клетки. При постпрандиальном повышении глюкозы крови первоначально происходит выброс именно этой части внутриклеточных запасов инсулина. Далее следует вторая, постепенно нарастающая волна секреции инсулина, которая продолжается в течение всего периода стимуляции глюкозой. Таким образом, в норме максимум повышения глюкозы в крови и пик выброса инсулина наблюдаются одновременно. При сахарном диабете 2 типа происходит нарушение этой закономерности. Более того, подобные нарушения являются одним из проявлений островковой дисфункции, характерной для сахарного диабета 2 типа.

Таблица 5.

Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипептидными гормонами кишечника, включая желудочно-кишечный инсулинотропный полипептидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свободными жирными кислотами, раздражением вагуса (рис. 8).

Метаболическое действие инсулина комплексное, оно включает прямые эффекты на обмен липидов, белков и особенно на метаболизм D-глюкозы. Инсулин усиливает мембранный транспорт глюкозы, аминокислот и К⁺, активирует многие внутриклеточные ферменты. В тоже время полипептидная молекула инсулина не способна проникнуть через клеточную мембрану, поэтому все эффекты инсулина осуществляются через специальные рецепторы на поверхности клеточной мембраны инсулинзависимых тканей. Инсулиновый рецептор комплексный, он состоит из 2-х a и b субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками.