Мужской псевдогермафродитизм 4 page

Анорхия. В зависимости от срока прекращения функ­ции яичек наблюдаются разные клинические синдро­мы. На одном полюсе находится чистая дисгенезия гонад 46,XY, которая возникает, когда функция яичек отсутст­вует до 8-й недели эмбриогенеза. При этом половые про­токи и наружные половые органы дифференцируются по женскому типу. На другом полюсе находится анор­хия. При этой патологии наружные половые органы и половые протоки развиты по мужскому типу, но ткань яичек отсутствует. Анорхию следует исключать у всех больных с крипторхизмом. Для исследования функции клеток Лейдига вводят ХГ, 1000—2000 ед/м² в/м через день в течение 2 нед (всего 7 инъекций). При нормаль­ной функции клеток Лейдига у мальчиков препубертат-ного возраста уровень тестостерона в сыворотке после стимуляции превышает 6,9 нмоль/л (базальный не бо­лее 0,69 нмоль/л). У детей младше 4 лет и старше 10 лет о состоянии яичек можно достоверно судить по уров­ню ФСГ в сыворотке. Нарушение отрицательной об­ратной связи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной сис­теме подтверждают стимуляционной пробой с гона-долиберином (вводится гонадорелин в дозе 100 мкг). Как и в норме, при анорхии уровни ЛГ и ФСГ после стимуляции гонадолиберином возрастают, однако при

анорхии этот прирост намного заметнее. У больных с высокими уровнями гонадотропных гормонов и отри­цательным результатом стимуляционной пробы с ХГ во время диагностической лапаротомии ткань яичек обыч­но не находят. Как указывают недавние исследования, в диагностике анорхии могут применяться определение уровней фактора регрессии мюллеровых протоков и ин-гибина (указывают на наличие функционирующих кле­ток Сертоли).

Нарушения синтеза и секреции фактора регрессии мюллеровых протоков, а также резистентность к этому фактору

Описано небольшое число больных с нормальными на­ружными мужскими половыми органами и производ­ными мюллеровых протоков. Персистенция мюллеро­вых протоков может объясняться отсутствием секреции фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сер­толи и резистентностью мюллеровых протоков к этому фактору. Заболевание наследуется аутосомно-рецессив-но. Ген фактора регрессии мюллеровых протоков клони­рован. Он расположен на 19-й хромосоме. Описаны от­дельные мутации этого гена. Позже был клонирован ген, кодирующий рецептор фактора регрессии мюлле­ровых протоков, и описаны его мутации. При этом про­изводные мюллеровых протоков присутствуют на фоне нормального или повышенного уровня фактора регрес­сии мюллеровых протоков. Лечение хирургическое -удаление производных мюллеровых протоков.

Действие факторов внешней среды

За последние 50 лет отмечено увеличение распростра­ненности пороков развития мочевых путей и половых органов у мужчин. Предполагается, что это обусловле­но воздействием во внутриутробном периоде различ­ных веществ, обладающих эстрогенным действием и со­держащихся в пищевых продуктах (в том числе при ш химическом загрязнении). Недавно было показано, что один из основных метаболитов ДДТ блокирует андроге-новые рецепторы у эмбрионов грызунов. Чтобы описать пороки развития мочевых путей и половых органов, обу­словленные действием факторов внешней среды, у че­ловека, необходимы дополнительные исследования.

Неклассифицируемые формы нарушений половой дифференцировки у мужчин

Гипоспадия

Распространенность изолированной гипоспадии состав­ляет 1 на 300 новорожденных мальчиков. Гипоспадия часто сочетается с вентральным искривлением полово­го члена. Возможные причины неполной маскулиниза­ции наружных половых органов у плодов мужского по­ла — снижение функции клеток Лейдига, нарушение действия андрогенов в органах-мишенях и несоответст­вие секреции тестостерона критическим периодам по-

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

ловой дифференцировки. Хотя то, что у большинства больных изолированная гипоспадия развивается имен­но по таким механизмам, маловероятно. В недавних исследованиях, в которые, однако, было включено не­большое число больных, было показано, что гипоспа­дия может возникать из-за дефекта (или конкурентного ингибирования) андрогеновых рецепторов, нарушения связывания комплекса гормон—рецептор в ядре, нару­шения созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и недостаточности 5а-редуктазы. Для уточне­ния распространенности и роли этих нарушений в па­тогенезе изолированной гипоспадии нужны дополни­тельные исследования. Анализ разнообразных наслед­ственных синдромов позволяет сделать вывод о том, что на половую дифференцировку влияют и соматиче­ские гены. Среди 100 больных с гипоспадией были вы­явлены больная с кариотипом 46,XX и врожденной ги­перплазией коры надпочечников, больной с чистой дисгенезией гонад 46,XY, у 5 больных наблюдались аномалии половых хромосом, 9 больных были рожде­ны от матерей, которые принимали прогестагены в I триместре беременности. Таким образом, перечис­ленные в начале раздела патогенетические механизмы обнаруживаются только у 15% больных.

Микропения

Микропения без гипоспадии развивается по разным причинам, но чаще всего из-за дефицита тестостерона во внутриутробном периоде, реже при недостаточности 5а-редуктазы или небольших дефектах андрогеновых рецепторов (табл. 44.6). У плодов мужского пола синтез тестостерона в клетках Лейдига в критический период половой дифференцировки (8—12-я неделя) регулиру­ется плацентарным ХГ. Во второй половине беременно­сти синтез тестостерона в клетках Лейдига и, следователь­но, рост полового члена регулируется ЛГ, секретируемым гипофизом плода. В связи с этим мальчики с врожден­ным гипопитуитаризмом, изолированным дефицитом гонадотропных гормонов и нарушением функции яичек в поздние сроки внутриутробного развития могут рож­даться с нормальными мужскими половыми органами, за исключением микропении (половой член длиной ме­нее 2,5 см) (табл. 44.7). У больных с гипопитуитаризмом гипоталамического происхождения или аплазией гипо­физа возможны дефекты срединных структур головного мозга и черепа, гипогликемия и гемохроматоз. После ис­следования функции аденогипофиза (уровни СТГ, АКТГ, кортизола, ТТГ, Т₄, гонадотропных гормонов в сыворот­ке) начинают заместительную терапию. Затем всем боль­ным с микропенией до выбора пола воспитания назна­чают пробное лечение тестостероном. При микропении, обусловленной дефицитом гонадотропных гормонов или первичным гипогонадизмом, введение тестостеро­на энантата, 25—50 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес, вызывает увеличение полового члена в среднем на 2 см (рис. 44.18). Длительное наблюдение за 8 больными с микропенией, обусловленной вторичным гипогонадиз-

Таблица 44.6. Причины микропении

Дефицит тестостерона

Вторичный гипогонадизм

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов (в том числе синдром Кальмана)

Дефицит нескольких гипофизарных гормонов

Синдром Прадера—Вилли

Синдром Лоренса—Муна

Синдром Барде—Бидля

Синдром Радда Первичный гипогонадизм

Анорхия

Синдром Клайнфельтера и его варианты

Дисгенезия гонад (некоторые формы)

Дефект рецептора ЛГ (некоторые формы)

Нарушения синтеза тестостерона (некоторые формы)

Синдром Нунан

Трисомия по 21-й хромосоме

Синдром Робинова Нарушения действия тестостерона

Недостаточность СТГ, инсулиноподобного фактора роста типа I

Дефекты андрогеновых рецепторов (некоторые формы) Недостаточность 5а-редуктазы (некоторые формы) Прием гидантоинов матерью во время беременности Пороки развития Аплазия полового члена Экстрофия мочевого пузыря Идиопатическая микропения Микропения в сочетании с другими пороками развития

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis. Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 143:579.

Таблица 44.7. Длина полового члена в растянутом со­стоянии в норме

СО — стандартное отклонение.

^а Feldman, Smith (1975). Нормы длины полового члена у недоно­шенных новорожденных 24—36 нед представлены в работе Tuladhar и соавт. (1998). ⁶Schonfeld,Beebe(1942). "Wessels и соавт. (1996).

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis. Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 143:579.

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

мом, в нашей клинике позволило сделать следующие выводы. Дефицит гонадотропных гормонов и тестосте­рона не исключает увеличения полового члена при на­значении андрогенов. Окончательная длина полового члена у всех больных, получавших один или несколько коротких курсов лечения тестостероном в детстве и за­местительную терапию андрогенами в подростковом возрасте, не отличается от таковой у здоровых взрос­лых. Кроме того, у этих больных отмечаются мужская половая идентичность, нормальные эрекции, эякуля­ции и оргазм (табл. 44.8). Мы считаем, что смена пола при микропении нецелесообразна ни с клинической, ни с психологической, ни с физиологической точки зрения. В редких случаях, когда пробное лечение тес­тостероном неэффективно, раньше было принято вы­бирать женский пол воспитания и проводить двусто­роннюю орхиэктомию. Отсутствие отдаленных резуль­татов данной тактики лечения не позволяет рекомен­довать ее.

Аплазия полового члена — редкий порок развития. Мочеиспускательный канал при этом открывается на промежности или в прямую кишку. В этом случае рань­ше выбирали женский пол воспитания, проводили дву­стороннюю орхиэктомию, формировали наружные жен­ские половые органы и мочеиспускательный канал. Однако сейчас правильность этой тактики подергают сомнению.

Рисунок 44.18.Увеличение длины полового члена после лече­ния тестостероном в течение 3 мес у 6 больных с микропенией (все больные младше 2 лет). Назначали тестостерона энантат, 25 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес. Темными треугольни­ками и светлыми кружками показаны результаты лечения 2 больных, которым был проведен повторный курс лечения тестостероном. СО — стандартное отклонение. Burstein S, Grumbach MM, Kaplan SL: Early determination of androgen-res-ponsiveness is important in themanagement of microphallus. Lancet 1979; 2:983.

Таблица 44.8. Результаты лечения 8 больных с микро­пенией, обусловленной вторичным гипогонадизмом, с грудного возраста до 18—27лет^а

СО — стандартное отклонение.

* Четырем больным тестостерон был назначен в возрасте до 2 лет (группа I), 4 — в возрасте 6—13 лет (группа II). Все больные полу­чали по крайней мере один курс лечения тестостерона энанта-том, 25 или 50 мг в/м ежемесячно в течение 3 мес. В пубертатном возрасте дозу тестостерона постепенно увеличивали до приме­няемой у взрослых. Окончательная длина полового члена в обеих группах была 10,3+2,7 см (8—14 см), что соответствует норме для здоровых взрослых белых мужчин.

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis. Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 143:579.

Неклассифицируемые формы нарушений половой дифференцировки у женщин

Распространенность агенезии влагалища составляет 1 на 5000 новорожденных девочек. При этом производ­ные мюллеровых протоков могут быть нормальными, недоразвитыми или отсутствовать. Функция яичников обычно не нарушена. Лечение — хирургическая рекон­струкция влагалища.

Агенезия производных мюллеровых протоков может сочетаться с агенезией почки и пороками развития про­изводных шейно-грудных сомитов.

Лечение больных с нарушениями половой дифференцировки

Выбор пола

Задача врача при ведении больных с наружными поло­выми органами промежуточного типа — установить при­чины патологии и определить пол, который обеспечит приемлемое качество жизни. После выбора пола с по­мощью хирургического лечения, гормональной тера­пии и воспитания формируют половую идентичность, За исключением женского псевдогермафродитизма, наружные половые органы промежуточного типа фор­мируются на фоне заболеваний, при которых фертиль-

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

ность почти невозможна. При выборе мужского пола ориентируются прежде всего на размер полового чле­на. Недавние исследования продемонстрировали зна­чение воздействия андрогенов во внутриутробном пе­риоде на формирование половой идентичности. Как уже отмечалось выше, результатов длительного наблюде­ния за больными с нарушениями половой дифференци­ровки мало. До получения этих данных следует сказать, что, согласно имеющемуся опыту психосексуального воспитания больных с наружными половыми органами промежуточного типа, основную роль в формировании половой идентичности играют выбор пола, в котором будет воспитываться ребенок, психологическое и соци­альное подкрепление этого выбора в грудном и детском возрасте, а также его подкрепление эндогенными или экзогенными (заместительная терапия) стероидными гормонами во время полового развития.

Для того чтобы родители выбирали пол воспитания ребенка осознанно, необходимо подробно объяснить им причины имеющейся патологии, рассказать о тече­нии заболевания и возможностях его лечения. При этом следует учитывать тревоги и опасения родителей, их ре­лигиозные убеждения, социальные и культурные обы­чаи, а также, что особенно важно, понимание ими про­блемы. Обследование, лечение и наблюдение больных с наружными половыми органами промежуточного типа и консультирование их родителей должно проводиться совместно детским эндокринологом, психологом или психиатром и хирургом.

Дифференциальная диагностика при нарушениях половой дифференцировки представлена на рис. 44.19 и 44.20.

Изменение пола у детей грудного и младшего возрас­та — трудная психосоциальная задача как для ребенка и его родителей, так и для врача. Ребенок гораздо легче переносит изменение пола в возрасте до 2 лет. Врач и родители должны принимать взвешенное и обоснован­ное решение, учитывать длительность лечения и необ­ходимость наблюдения и помощи психолога или пси­хиатра.

Хирургическую коррекцию наружных половых орга­нов лучше начинать в возрасте до 6—12 мес. При выборе для воспитания женского пола клитор сохраняют. Если требуется хирургическая коррекция гипертрофии кли­тора, то она должна обеспечить сохранение его функ­ции. Реконструкцию влагалища, если она необходима, можно отложить до подросткового возраста.

При дисгенезии гонад и наличии Y-хромосомы или ее участков гонады нужно удалять одновременно с на­чалом коррекции наружных половых органов, так как герминогенные опухоли могут возникать уже в первые 10 лет жизни.

У больных с тестикулярной феминизацией яички, расположенные вне больших половых губ, можно со­хранить до окончания подросткового возраста. Затем можно выполнить орхиэктомию. Однако лучше удалять яички до начала полового развития, особенно если есть

показания к хирургическому лечению грыжи. В таких случаях в пубертатном периоде назначают заместитель­ную терапию эстрогенами.

При выборе женского пола воспитания у больных с неполной резистентностью к андрогенам или наруше­нием синтеза тестостерона, когда в период полового развития возможна вирилизация, яички удаляют до пу­бертатного возраста.

При наличии матки и выборе женского пола воспита­ния проводят заместительную терапию эстрогенами и прогестагенами в циклическом режиме. У мальчиков для маскулинизации назначают препараты тестостеро­на длительного действия.

Пол — не только биологическое понятие, это совокуп­ность множества генетических, морфологических, функ­циональных и психологических факторов. Ни у ребенка, ни у его родителей не должно возникать никаких со­мнений по поводу правильности выбора пола. Глав­ный фактор формирования половой идентичности — воспитание, а не генетический пол. При правильном хирургическом и медикаментозном лечении и постоян­ной психологической поддержке больные, для которых выбран пол, противоположный генетическому, не долж­ны испытывать никаких психологических потрясений, если ни родители, ни другие люди с самого раннего воз­раста не дают ребенку повода сомневаться в своей по­ловой принадлежности. При благоприятном исходе к окончанию полового развития формируются взрослые с нормальной половой функцией (хотя и не способные к продолжению рода).

ЛИТЕРАТУРА

Achermann JC et al.: A mutation in the gene encoding steroidogenic factor-1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans. Nat Genet 1999; 22:125.

Aittomaki К et al.: Mutation in the follicle-stimulating hormone re­ceptor gene causes hereditary hypergonadotrophic ovarian failure. Cell 1995; 82:954.

Andersson S et al.: Molecular genetics and pathophysiology of 17p-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:130.

Bardoni В et al.: A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nat Genet 1994; 7:497.

Beau I et al.: A novel phenotype related to partial loss of function. Mutations of the follicle stimulating hormone receptor. J Clin Invest 1998; 102:1352.

Behringer RR: The in vivo role of mullerian-inhibiting substance. Curr Top Dev Biol 1994; 29:171.

Berkovitz GD et al.: Clinical and pathologic spectrum of 46,XYgona­dal dysgenesis: Its relevance to the understanding of sex differentiation. Medicine 1991; 70:375.

Berkovitz GD et al.: The role of the sex-determining region of the Y chromosome (SRY) in the etiology of 46,XX true hermaphroditism. Hum Genet 1992; 88:411.

Bin Abbas В et al.: Congenital hypogonadotrophic hypogonadism and micropenis: Effect of testosterone treatment on adult penile size. Why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999; 134:579.

Bose HS et al.: The physiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1996; 335:1870.

Capel B: Sex in the 90s: SRY and the switch to the male pathway. Annu Rev Physiol 1998; 60:497.

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

Семейный анамнез, физикальное исследование, исследование кариотипа, УЗИ или МРТ малого таза. Определение уровней тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона, прогестерона, прегненолона, ЛГ и ФСГ в сыворотке

Рисунок 44.19. Дифференциальная диагностика при мужском псевдогермафродитизме. Grumbach MM, Conte FA; Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

^a Нарушение функции яичек различно, различна и тяжесть дефицита тестостерона, дигидротестостерона и фактора регрессии мюллеровых протоков. В связи с этим наружные половые органы промежуточного типа и производные мюллеровых протоков развиваются не у всех больных.

⁶ 17а-гидроксилаза катализирует превращение прогестерона и прегнелона в 17-гидроксипрогестерон и 17-гидроксипрегненолон соответственно (17-гидроксилазная активность), а также превращение 17-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон (17,20-лиазная активность). При нарушении 17,20-лиазной активности отмечается увеличение отношения базальных и стимули­рованных ХГ уровней 17-гидроксипрогестерона и 17-гидроксипрегнелона к уровням андростендиона и дегидроэпиандростерона. ^в У больных чаще всего выявляют мутации гена STAR, кодирующего белок StAR (белок острой регуляции стероидогенеза), кото­рый переносит холестерин внутрь митохондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Мутации гена STAR приводят к сниже­нию образования прегнелона из холестерина (сама 20,22-десмолаза при этом не изменена), при этом развивается врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников.

1. Анамнез: семейный анамнез, особенности беременности (прием гормональных препаратов, признаки вирилизации).

Пальпация паховых областей и промежности, пальцевое ректальное исследование. Исследование кариотипа.

Определение уровней 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона, тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке. Определение уровней электролитов в плазме.

УЗИ или МРТ забрюшинного пространства (почки, мочеточники) и малого таза. Предварительный диагноз.

2. Рентгеноконтрастное исследование половых органов (по показаниям). Лапароскопия, лапаротомия, биопсия половых желез (показаны при мужском псевдогермафродитизме, истинном гермафродитизме и в отдельных случаях при женском псевдогермафродитизме вненадпочечникового происхождения).

Рисунок 44.20. Дифференциальная диагностика при наружных половых органах промежуточного типа. Первый этап включает обследование и постановку предвари­тельного диагноза. Второй этап проводят не у всех больных. Grumbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

^a Уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке может быть умеренно повышен при недостаточности 11 (3-гидроксилазы (тип III) и Зр-гидроксистероидцегидрогена-зы (тип IV) и снижен при недостаточности 17а-гидроксилазы (тип V) и 20,22-десмолазы (тип VI).

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

Cerame BI et al.: Prenatal diagnosis and treatment of beta hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia resulting in normal female genitalia. J Clin Endo Metab 1999; 84:3129.

Conte FA et al.: A syndrome of female pseudohermaphroditism, hyper-gonadotrophic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom). J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1287.

Da Silva SM et al.: Sox9 expression during gonadal development imp­lies a conserved role for the gene in testis differentiation in mammals and birds. Nat Genet 1996; 14:62.

Diamond M, Sigmundson HK: Sex reassignment at birth. Long-term review and clinical implications. Arch PediatrAdolesc Med 1997; 151:298.

Donahoue PA et al.: Congenital adrenal hyperplasia. In: Scriver CR et al. (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed. McGraw-Hill, 1995.

Ellison JW et al.: PHOG, a candidate gene for the involvement in the short stature of Turner syndrome. Hum Mol Genet 1997; 6:1341.

Evans JA et al.: Agenesis of the penis patterns of associated malfor­mations. Amer J Med Genet 1999; 84:47.,

Fechner PY et al.: Report of a kindred with X-linked (or autosome dominant sex linked) 46,XY partial gonadal dysgenesis. J Clin Endo­crinol Metab 1993; 76:1248.

Feldman KW, Smith DW: Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr 1975; 86:395.

Ferguson-Smith MA, Goodfellow PN: SRYand primary sex reversal syndromes. In: Scriver CR et al. (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed. McGraw-Hill, 1995.

Forest MG et al.: Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Trends Endocrinol Metab 1998; 9:284.

Geissler WM et al.: Male pseudohermaphroditism caused by muta­tions of testicular 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nat Genet 1994; 7:34.

Geller DH et al.: The genetic and functional basis of isolated 17,20-lyase deficiency. Nat Genet 1997; 17:201.

Goodfellow P, Lovell-Badge R: SRY and sex determination in mam­mals. Ann Rev Genet 1993; 27:71.

Griffen JE, Wilson JD: The androgen resistance syndromes: Steroid 5alfa reductase 2 deficiency, testicular feminization and related syndro­mes. In: Scriver CR et al. (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed. McGraw-Hill, 1995.

Grumbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Wil­son J D et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

Hadjiathanasiou CG et al.: True hermaphroditism: Genetic variants and clinical management. J Pediatr 1994; 125:738.

Harada N et al: Biochemical and molecular genetic analyses on pla­cental aromatase (P450arom) deficiency. J Biol Chem 1992; 267:4781.

Harly VR et al.: DNA binding activity of recombinant SRY from normal males and XY females. Science 1992; 255:453.

Hawkins JR et al.: Mutational analysis of SRY: Nonsense and missense mutations in XYsex reversal. Hum Genet 1992; 88:471.

Hawkins JR. Sex determination. Hum Mol Genet 1994; 3:1463.

Hibi I,Takano К (eds): Basic and Clinical Approach to Turner Syndrome. International Congress Series 1014, Amsterdam, Excerpta Medica, 1993.

Imbeaud S et al.: A 27 base-pair deletion of the anti-miillerian Type II receptor gene is the most common cause of the persistent miillerian duct syndrome. Hum Mol Genet 1996; 5:1269.

Imbeaud S et al.: Insensitivity to anti-miillerian hormone due to a mutation in the human anti-miillerian hormone receptor. Nat Genet 1995; 11:382.

Jimenez R, Burgos M: Mammalian sex determination: Joining pieces of the genetic puzzle. Bioessays 1998; 20:696.

Kay GF: Xist and X chromosome inactivation. Mol Cell Endocrinol 1998; 140:71.

Knebelmann В et al.: Anti-Mullerian hormone Bruxelles: A nonsense mutation associated with the persistent Miillerian duct syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:3767.

Koopman P et al.: Male development of chromosomally female mice transgenic for SRY. Nature 1991; 351:117.

Kreidberg JA et al.: WT-1 is required in early kidney development. Cell 1993; 74:679.

Kremer H et al.: Male pseudohermaphroditism due to a homozygous missense mutation of the luteinizing hormone receptor gene. Nat Genet 1994; 9:160.

Labrie F et al.: Structure, regulation and role of 3p-hydroxysteroid dehydrogenase, 17B-hydroxy steroid dehydrogenase and aromatase enzymes in the formation of sex steroids in classical and peripheral intracrine tissues. Bailliere's Clin Endocrinol Metab 1994; 8:451.