Мужской псевдогермафродитизм 1 page

Резистентность яичек к ХГ и ЛГ (отсутствие клеток Лейдига или дефект рецептора ЛГ)

Врожденные нарушения синтеза тестостерона

Нарушение синтеза кортикостероидов и тестостерона (различные формы врожденной гиперплазии коры надпочечников) Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников) Недостаточность Зр-гидроксистероидпегидрогеназы Недостаточность 17а-гидроксилазы (17-гидроксилазная активность) Нарушение синтеза тестостерона в яичках

Недостаточность 17а-гидроксилазы (17,20-лиазная активность) Недостаточность 17р-гидроксистероиддегидрогеназы Нарушение действия андрогенов в органах-мишенях

Резистентность органов-мишеней к андрогенам (дефекты андрогеновых рецепторов и нарушения на пострецепторном уровне) Полная резистентность к андрогенам — тестикулярная феминизация Частичная резистентность к андрогенам — синдром Рейфенштейна Резистентность к андрогенам у бесплодных мужчин Резистентность к андрогенам у фертильных мужчин Нарушения метаболизма тестостерона в периферических тканях

Недостаточность 5а-редуктазы (мошоночно-промежностная гипоспадия) Мужской псевдогермафродитизм в сочетании с дисгенезией гонад Чистая дисгенезия гонад (кариотип 46,XY)

Смешанная дисгенезия гонад (кариотип 45,X/46,XY), аберрации Y-хромосомы, Хр+, 9р—, 10q— Синдром Дрэша (мутация гена WT1) Синдром WAGR (деления гена WT1) Кампомелическая дисплазия (мутация гена SOX9) Мутация гена FTZF1 Анорхия Нарушения синтеза и секреции, а также резистентность к фактору регрессии мюллеровых протоков

Персистенция мюллеровых протоков (женские половые протоки при нормальном мужском фенотипе) Действие факторов внешней среды (?)

Неклассифицируемые формы нарушений половой дифференцировки У мужчин Гипоспадия

Наружные половые органы промежуточного типа при кариотипе 46,XY в сочетании с множественными пороками развития У женщин

Агенезия или пороки развития влагалища, матки и маточных труб (синдром Майера—Рокитанского—Кюстера)

Grumbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

гинекомастии, однако в тяжелых случаях приходится прибегать к хирургическому лечению, особенно если больной болезненно воспринимает этот внешний де­фект. Ранняя диагностика, своевременная заместитель­ная терапия и психологическая поддержка улучшают результаты лечения.

Варианты синдрома Клайнфельтера. Варианты синдрома Клайнфельтера включают мозаицизм 46,XY/47,XXY и полисомию по Х- и Y-хромосомам. Чем больше Х-хро-

мосом в геноме, тем чаще встречаются умственная отста­лость и пороки развития, например синостозы лучелок-тевых суставов.

Дисгенезия извитых семенных канальцев при кариотипе 46,XX

Впервые мужской фенотип у лиц с кариотипом 46.ХХ был описан в 1964 г. Распространенность этой патоло­гии примерно 1 на 20 000 новорожденных. Как прави-

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

ло, больные имеют мужской фенотип, идентифицируют себя с мужским полом и имеют мужское полоролевое поведение. Строение яичек такое же, как при кариотипе 47,XXY. По крайней мере в 10% случаев встречаются ги-поспадия или наружные половые органы промежуточ­ного типа. Мужчины с кариотипом 46,ХХ имеют про­порциональное телосложение, взрослые ниже ростом, чем мужчины 47,ХХУили 46,XY, но выше женщин. Как иубольных с кариотипом 47,XXY, уровень тестостерона в сыворотке снижен или находится на нижней границе нормы, уровни гонадотропных гормонов повышены. У взрослых нарушен сперматогенез. Гинекомастия встре­чается примерно у трети больных.

Ответ на вопрос, почему у лиц с кариотипом 46,XX формируются яички и мужской фенотип, дали исследо­вание сцепления генов и анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов Х-хромосомы. Как оказа­лось, мужчины 46,XX наследуют по одной Х-хромосоме от каждого из родителей. Примерно у 80% больных вы­явлена транслокация дистального участка короткого плеча Y-хромосомы на дистальный участок короткого плеча отцовской Х-хромосомы. Длина транслоциро-ванного участка непостоянна, но он всегда включает ген SR Y, кодирующий фактор развития яичка, и псевдо-аутосомный район Y-хромосомы. Таким образом, 80% случаев мужского фенотипа при кариотипе 46,ХХ объ­ясняются аномальным обменом участков Х- и Y-хромо­сом в процессе мейоза у отца, при этом образуются две хромосомы: Х-хромосома, несущая ген SRY, и Y-хро­мосома, лишенная этого гена (если рождается ребенок с женским фенотипом, то обязательно с дисгенезией го­над 46,XY). У остальных больных последовательности нуклеотидов, включающей ген SRY, а также псевдоау-тосомного района Y-хромосомы в кариотипе нет. При этом повышен риск гипоспадии, а в семейном анамнезе могут быть указания на истинный гермафродитизм.

Формирование мужского фенотипа и развитие яичек при кариотипе 46,XX в отсутствие генов Y-хромосомы предполагает, что для половой дифференцировки по мужскому типу наличие этих генов необязательно. Она может объясняться: 1) мутацией аутосомного гена, уча­ствующего в половой дифференцировке по мужскому типу, 2) мутацией, делецией или аномальной инактива­цией генов Х-хромосомы, влияющих на развитие яичек, 3) ограниченным мозаицизмом, когда Y-хромосому со­держат лишь отдельные клеточные линии, например по­ловых желез. Чтобы выяснить механизм половой диффе­ренцировки по мужскому типу у лиц с кариотипом 46,XX в отсутствие транслокации генетического материала с Y-на Х-хромосому, нужны дальнейшие исследования.

Дисгенезия гонад

Синдром Тернера

Кариотип 45,X, характерный для синдрома Тернера, встречается у 1 из 5000 новорожденных девочек. Уста-

новлено, что 99% плодов с таким кариотипом погибают до 28-й недели беременности. Этот кариотип выявляют у 15% плодов при самопроизвольных абортах в I триме­стре. Примерно в 70—80% случаев имеющаяся Х-хро­мосома имеет материнское происхождение. На син­дром Тернера приходится примерно 50% всех аномалий Х-хромосомы. Для него характерны дисгенезия гонад, низкорослость и задержка полового развития. У ново­рожденных синдром Тернера можно диагностировать по лимфатическим отекам кистей и стоп и крыловид­ным складкам на шее. В более позднем возрасте стано­вятся заметными микрогнатия, эпикант, оттопыренные низко посаженные уши, рыбий рот, птоз, воронкооб­разная грудная клетка, короткая шея с крыловидными складками (40% случаев). При синдроме Тернера также встречаются коарктация аорты (10% случаев), артери­альная гипертония, пороки развития почек (50% случа­ев), множественные пигментные невусы, вальгусная де­формация локтевых суставов, предрасположенность к образованию келоидных рубцов, укорочение IV пяст­ной и плюсневой костей, деформация Маделунга, ско­лиоз и рецидивирующий средний отит, который может приводить к кондуктивной тугоухости. Для выявления пороков развития почек всем больным показаны экс­креторная урография или УЗИ. Внутренние и наружные половые органы развиты по женскому типу, кроме ред­ких случаев, когда моносомия по Х-хромосоме сочета­ется с транслокацией участка Y-хромосомы на аутосому или Х-хромосому.

У всех больных с синдромом Тернера наблюдается низ­корослость. Средний рост составляет 143 см (133—153 см). Доказано, что причинами низкорослости при синдроме Тернера являются не недостаточность СТГ, инсулино-подобных факторов роста, половых или тиреоидных гор­монов. Она обсуловлена гаплонедостаточностью гена SHOX, расположенного в псевдоаутосомных районах X-и Y-хромосом (см. выше). Тем не менее лечение сома-тропином в высоких дозах позволяет увеличить оконча­тельный рост больных.

Другое характерное фенотипическое проявление син­дрома Тернера — дисгенезия гонад. Гонады представ­ляют собой тяжи и обычно содержат только соедини­тельнотканные волокна. При исследованиях базальной и стимулированной гонадолиберином секреции гона­дотропных гормонов установлено, что у девочек отсут­ствует механизм отрицательной обратной связи в ги-поталамо-гипофизарно-гонадной системе (рис. 44.11). Уровни гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в сыворотке и моче высоки после рождения и после 9—10 лет. Первичный гипогонадизм приводит к тому, что половое развитие задерживается. Однако в крайне редких случаях при кариотипе 45,X не только наступа­ет половое развитие и менархе, но и возникает бере­менность.

Синдром Тернера часто сочетается с ожирением, ос-теопорозом, сахарным диабетом, хроническим лимфо-цитарным тиреоидитом (тиреоидит Хасимото), ревма-

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

тоидным артритом, хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, телеангиэктазиями кишеч­ника и нервной анорексией. Поскольку у больных с синдромом Тернера встречаются двустворчатый кла­пан аорты и дилатация аорты и повышен риск анев­ризмы аорты, всем больным с кариотипом 45,X (в том числе с мозаицизмом) показана регулярная эхокар-диография.

Кариотип необходимо исследовать всем лицам с жен­ским фенотипом при низкорослости (рост отстает от среднего для данного возраста по крайней мере на 2,5 стандартного отклонения), обнаружении пороков развития, характерных для синдрома Тернера, а также при задержке полового развития на фоне высокого уровня ФСГ в сыворотке.

Цель лечения синдрома Тернера — добиться макси­мально возможного окончательного роста, а также сти­мулировать своевременное развитие вторичных поло­вых признаков и наступление менархе. По результатам недавних клинических испытаний, применение сома-тропина, 0,375 мг/кг/нед п/к или в/м (дозу делят на 7 введений), с оксандролоном, 0,0625 мг/кг/сут внутрь, или без него в течение 3—7 лет увеличивает оконча­тельный рост на 8—10 см. Прежде чем начинать лече­ние, нужно рассказать о его эффективности, стоимо­сти и побочных действиях родителям и ребенку. Как показали длительные клинические испытания, эстро­гены в низких дозах рост у девочек с синдромом Терне­ра не увеличивают. Синергичное действие соматропи-на и эстрогенов на окончательный рост отсутствует. У девочек, достигших приемлемого окончательного рос­та после применения соматропина или отказавшихся от лечения, в возрасте 12—13 лет начинают замести­тельную терапию эстрогенами. В первые 21 день каж-

дого месяца назначают конъюгированные эстрогены, 0,3 мг/сут внутрь, или этинилэстрадиол, 0,005 мг/сут внутрь. Затем дозы препаратов в течение нескольких лет постепенно увеличивают: конъюгированных эстроге­нов до 0,6—1,25 мг/сут, этинилэстрадиола до 0,01 мг/сут в первые 21 день каждого месяца. Для стимуляции ме­нархе, развития вторичных половых признаков и про­филактики остеопороза достаточно минимальных доз эстрогенов. Через год после начала лечения эстрогена­ми добавляют прогестагены, например медроксипро-гестерон, 5 мг/сут внутрь с 10-го по 21-й день менстру­ального цикла. Прогестагены вызывают секреторные изменения эндометрия и снижают риск рака тела мат­ки на фоне применения эстрогенов.

Дисгенезия гонад с положительным половым хроматином

Помимо кариотипа 45,Х фенотип синдрома Тернера мо­жет наблюдаться при аберрациях Х-хромосомы (делеции и инсерции) и мозаицизме (табл. 44.4). Существуют дан­ные, что дифференцировку половых желез регулируют гены, расположенные на обоих плечах Х-хромосомы, в то время как низкорослость и, возможно, пороки разви­тия, типичные для больных с кариотипом 45,Х, обуслов­лены генами, расположенными преимущественно на ко­ротком плече Х-хромосомы (рис. 44.4). Как правило, при мозаицизме 45,Х/46,ХХ фенотипические проявления синдрома Тернера сглажены или отсутствуют, а функция яичников может быть нормальной. При мозаицизме 45,Х/46,Хг(Х) возможны умственная отсталость и поро­ки развития, нехарактерные для синдрома Тернера. Это обусловлено функциональной активностью кольцевого участка Х-хромосомы и функциональной дисомией коль- | цевой и нормальной Х-хромосом.

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

Таблица 44.4. Аномалии половых хромосом и клинические проявления синдрома Тернера

При делециях короткого и длинного плеча Х-хромосомы участок делеции имеет непостоянный размер и локализацию.

При наличии маленького кольцевого участка на Х-хромосоме возможны умственная отсталость и пороки развития, нехарактерные для синдрома Тернера. Это обусловлено функциональной активностью кольцевой Х-хромосомы. Grumbach MM, Conte FA; Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

Дисгенезия гонад с отрицательным половым хроматином

При дисгенезии гонад с отрицательным половым хрома­тином обычно определяется мозаицизм: имеются клетки скариотипом 45,Х и клетки, содержащие Y-хромосому, в том числе аномальную. Кариотип обычно выглядит сле­дующим образом 45,X/46,XY или 45,X/46,XY/47,XYY. Фенотип бывает разным — от женского, с признаками синдрома Тернера, до мужского, почти без пороков раз­вития, характерных для синдрома Тернера. Возможны наружные половые органы промежуточного типа. Сте­пень дифференцировки половых желез колеблется от тяжевидных гонад до недоразвитых или почти нормаль­ных яичек с обеих сторон. Возможна асимметрия, когда на одной стороне формируется тяжевидная гонада, а на другой — недоразвитое или реже нормальное яичко. Это состояние называют смешанной дисгенезией гонад. Дифференцировка наружных половых органов и поло­вых протоков зависит от степени дифференцировки яи­чек и их способности секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков и тестостерон в эмбриогенезе.

У больных с дисгенезией гонад при наличии Y-хромо­сомы в кариотипе значительно повышен риск гермино-генных опухолей, поэтому показано профилактическое удаление гонад. Об опухоли гонад следует думать при уве­личении молочных желез в период полового развития или после него. Опухоль при этом часто оказывается гонадо-бластомой. Для выявления опухолей гонад применяют УЗИ, КТ и МРТ таза. Гонадобластома часто обызвествля-ется, поэтому бывает видна на рентгенограммах живота.

Мозаицизм 45,X/46,XY выявляют при исследовании клеток крови, кожи или половых желез, когда одновре­менно выявляют клетки с кариотипом 45,Х и 46,XY У некоторых лиц с мозаицизмом находят маркерную хро­мосому, которую не удается идентифицировать как X или Y. В таких случаях, чтобы установить происхождение

маркерной хромосомы, применяют флюоресцентную гибридизацию in situ и используют Х- и Y-специфиче-ские олигонуклеотидные зонды. Ведь риск гонадобла-стомы и злокачественных опухолей гонад повышается даже при наличии отдельных участков Y-хромосомы в кариотипе. При выборе пола, в котором будет воспиты­ваться ребенок, следует учитывать возраст, в котором вы­явлено заболевание, и прогноз в отношении функции наружных половых органов. У большинства больных с мозаицизмом 45,X/46,XY мужские половые органы и яички имеют нормальное строение. Следовательно, ут­верждение, что у лиц с мозаицизмом 45,X/46,XY всегда формируются наружные половые органы промежуточ­ного типа и возникает бесплодие, — результат непра­вильного отбора больных. Мы наблюдали мужчину 30 лет с кариотипом 45,X/46,XY и нормальными муж­скими половыми органами и фертильностью.

Если выбран женский пол, половые железы следует удалить и как можно раньше хирургическим путем сформировать женские наружные половые органы. За­местительную терапию эстрогенами начинают в пубер­татном возрасте, как у больных с кариотипом 45,Х (см. выше). Если выбран мужской пол, удаляют всю ткань половых желез, кроме той, которая имеет структуру нормального яичка и расположена в мошонке. Показа­ны также удаление производных мюллеровых протоков и коррекция наружных половых органов. В пубертат­ном возрасте в зависимости от функциональной полно­ценности сохраненных половых желез может быть по­казана заместительная терапия андрогенами в дозах, как при дисгенезии гонад 46,XY (см. ниже). Если яички расположены в мошонке, в постпубертатном возрасте повторяют биопсию яичка для исключения внутрика-нальцевой опухоли (рак in situ) (см. ниже).

При мозаицизме 45,X/46,XY, нормальных наружных половых органах, а также функционирующих и нор-

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

мально расположенных яичках (что доказано при ис­следовании уровней гонадотропных гормонов и МРТ таза) биопсию яичка можно отложить до подросткового возраста. Риск злокачественных опухолей яичка у этих больных пока не установлен.

Чистая дисгенезия гонад 46,ХХ и 46,XY

Диагноз чистой дисгенезии гонад 46,ХХ и чистой дисге-незии гонад 46,XY ставят в отсутствие проявлений син­дрома Тернера, при наличии женского фенотипа, дву­сторонних тяжевидных гонад и кариотипа 46,XX и 46,XY соответственно. Характерны задержка полового разви­тия, высокие уровни гонадотропных гормонов в сыво­ротке и моче, нормальный или высокий рост и евнухо-идное телосложение.

Чистая дисгенезия гонад 46,ХХ. Описаны семейные и спорадические случаи чистой дисгенезии гонад 46,XX. В Финляндии распространенность этой патологии дос­тигает 1 на 8300 женщин. Генеалогические исследования семейных случаев выявили аутосомно-рецессивный тип наследования.

Исследования семейных случаев чистой дисгенезии гонад 46,XX в Финляндии позволили выявить ген на коротком плече 2-й хромосомы, мутация которого при­водила к развитию заболевания. Этим геном оказался ген, кодирующий рецептор ФСГ. Мутация затрагивает 7-й экзон гена и приводит к изменениям внеклеточного домена рецептора ФСГ. При этом нарушается его свя­зывание с ФСГ и, следовательно, внутриклеточная пе­редача сигнала. В результате формируются тяжевидные гонады и развивается первичный гипогонадизм. Одна­ко исследования, проведенные в Западной Европе и в США, не выявили у больных с чистой дисгенезией го­над 46,ХХ описанной мутации. По-видимому, мутации гена рецептора ФСГ встречаются редко и не являются основной причиной заболевания. Предварительные дан­ные свидетельствуют, что описанная мутация на влияет на фенотип мужчин-гомозигот. Сперматогенез при этом может быть в норме или отсутствует.

Исследования выявили значительную гетерогенность семейных случаев чистой дисгенезии гонад. Описаны родные сестры, обе страдавшие чистой дисгенезией го­над, но одна с кариотипом 46,ХХ, а другая — с кариоти-пом 46,XY. Это подтверждает предположение, что в раз­витии заболевания играют роль мутации аутосомных генов. В связи с тем что фенотип мужчин с кариотипом 46,XY и мутацией гена рецептора ФСГ нормальный, ма­ловероятно, что развитие чистой дисгенезии гонад обу­словлено именно этой мутацией. Скорее всего, речь идет о мутации аутосомного гена, принимающего участие в дифференцировке половых желез, с рецессивным типом наследования. Описана семья, у 4 женщин в которой была выявлена чистая дисгенезия гонад 46,XX. При этом была обнаружена делеция промежуточного участ­ка длинного плеча Х-хромосомы, включавшего район q21-q27. Вероятно, этот район содержит ген или гены, влияющие на развитие и функцию яичников. В трех

семьях чистая дисгенезия гонад 46,XX сочеталась с ней-росенсорной глухотой. В нескольких семьях у сестер на­блюдались проявления первичного гипогонадизма раз­ной степени тяжести. Так, у некоторых больных в пубер­татном возрасте развивались молочные железы и насту­пало менархе, а затем возникала вторичная аменорея. Чистую дисгенезию гонад 46,ХХ следует заподозрить у I лиц с женским фенотипом, задержкой полового разви-тия и нормальными внутренними половыми органами в отсутствие низкорослости и других признаков синдрома Тернера. При исследовании выявляют кариотип 46,ХХ, Как и при синдроме Тернера, уровни гонадотропных I гормонов повышены, уровни эстрогенов снижены. Ле­чение заключается в заместительной терапии эстрогена- I ми и прогестагенами в циклическом режиме.

Этиология спорадических случаев чистой дисгенезии! гонад 46,ХХ различна. Чистую дисгенезию гонад 46,ХХ нужно дифференцировать с яичниковой недостаточно- I стью, обусловленной инфекциями (например, эпидеми- I ческим паротитом), антителами к рецепторам гонадо- [ тропных гормонов, присутствием биологически неактив- [ ного ФСГ, резистентностью к гонадотропным гормонам (синдром резистентных яичников), галактоземией или нарушениями стероидогенеза (дефицит эстрогенов). Чистая дисгенезия гонад 46,XY. Описаны как семейные, так и спорадические случаи чистой дисгенезии гонад 46,XY. Для спорадических случаев характерны нормаль- [ ный или высокий рост, двусторонние тяжевидные гона­ды, нормальные наружные и внутренние половые органы, I задержка полового развития, евнухоидное телосложение. I Часто отмечается гипертрофия клитора. При семейных случаях проявления разные — вплоть до наружных поло­вых органов промежуточного типа. Фенотип зависит от наличия и степени дифференцировки ткани яичка и ее способности секретировать тестостерон и фактор регрес­сии мюллеровых протоков в эмбриогенезе. После рожде­ния и в пубертатном возрасте отмечается повышение I уровней гонадотропных гормонов в сыворотке и моче.

При цитогенетических исследованиях семейных» I спорадических случаев чистой дисгенезии гонад 46,XYy I 15—20% больных выявляют мутацию в участке гена SR1, I кодирующем домен, сходный с таковым HMG-белков, Это нарушает связывание фактора развития яичка с I ДНК. У всех больных с такой мутацией наблюдаетсячис- I тая дисгенезия гонад 46,XY. Интересно, что эта мутацш I описана у трех здоровых мужчин и их дочерей с чисто! I дисгенезией гонад 46,XY. Это наблюдение наводит на 1 мысль о том, что мутация гена £/?Гможет менять выра-1 женность или сроки его экспрессии и тем самым влит I на дифференцировку половой железы. При делениях об-1 ширных участков короткого плеча Y-хромосомы помимо I дисгенезии гонад наблюдаются признаки синдрома Тер-нера. Причинами чистой дисгенезии гонад 46,XY могут I быть и другие мутации половых хромосом и аутосом.

Описано более 20 случаев чистой дисгенезии гонад | 46,XY с дупликацией участка короткого плеча Х-хромо-1 сомы р21.2-р22.11. В этом участке расположен ген Ml

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

(ген дозозависимой смены пола). Делеции или мутации этого гена у мужчин приводят к врожденной гипоплазии надпочечников с первичным гипогонадизмом. Между тем дупликация этого гена приводит к дозозависимой смене пола и развитию чистой дисгенезии гонад 46,XY. Эти наблюдения указывают на то, что ген DAX1 не нужен для дифференцировки половых желез по мужскому типу. По-видимому, кодируемый геном DAX1 внутриклеточ­ный рецептор, скорее всего, играет роль фактора, подав­ляющего развитие яичек (см. выше).

Сочетание чистой дисгенезии гонад 46,XY и пороков развития скелета (кампомелическаядисплазия) обуслов­лено мутациями гена SOX9, расположенного на 17-й хро­мосоме. Кроме того, эта форма дисгенезии гонад наблю­дается при делециях короткого плеча 9-й и длинного плеча 10-й хромосомы, что указывает на участие распо­ложенных здесь генов в половой дифференцировке.

При чистой дисгенезии гонад 46,XY и женских на­ружных половых органах показаны профилактическое удаление гонад и заместительная терапия эстрогенами начиная с пубертатного возраста. При наружных поло­вых органах промежуточного типа выбирать для воспи­тания мужской пол нужно с осторожностью. При этом следует учитывать, насколько нарушено строение на­ружных половых органов и каков прогноз в отношении половой функции. Гонады целесообразно удалить из-за высокого риска злокачественной опухоли. Кроме того, больные с этой патологией бесплодны. Если гонады со­храняют, в пре- и постпубертатном возрасте выполняют их биопсию для исключения внутриканальцевой опухо­ли (рак in situ). При выборе мужского пола для воспита­ния при удалении гонад имплантируют протезы яичек, а в пубертатном возрасте проводят заместительную те­рапию андрогенами. Тестостерона энантат (или другой препарат тестостерона длительного действия) начина­ют вводить по 50 мг в/м каждые 4 нед, затем в течение 3-4 лет постепенно увеличивают дозу до 200 мг в/м ка­ждые 2 нед.

Истинный гермафродитизм

При истинном гермафродитизме в одной или в разных половых железах одновременно присутствует ткань яич­ника и яичка. Строение половых органов различно. На­ружные половые органы могут быть развиты по муж­скому, женскому, но чаще по промежуточному типу. Характерны крипторхизм и гипоспадия. Яички или ово-тестис у трети больных расположены в мошонке (или больших половых губах), еще у трети — в паховом кана-| ле, у остальных — в брюшной полости. Обычно имеется недоразвитая или однорогая матка. Формирование по­ловых протоков определяется типом ипсилатеральной половой железы. Чаще всего у истинных гермафродитов обнаруживают овотестис (60%), реже яичник и еще ре­же яичко. В пубертатном возрасте в отсутствие лечения развиваются молочные железы и более чем в 50% случа­ев наступает менархе. Если яичник или ткань яичника в

составе овотестиса функционирует нормально, то яич­ко или ткань яичка почти всегда неполноценны.

При истинном гермафродитизме примерно в 60% слу­чаев наблюдается кариотип 46,ХХ, в 20% — 46,ХУи еще в 20% — мозаицизм или химеризм 46,XX/46,XY Истинные гермафродиты с кариотипом 46,XX составляют генетиче­ски разнородную группу. У небольшой доли истинных гермафродитов с кариотипом 46,ХХ, в том числе в семь­ях, где есть мужчины с кариотипом 46,XX, обнаруживают ген SRY.Y этих больных возможны транслокации с Y- на Х-хромосому и с Y-хромосомы на аутосому, скрытый мо­заицизм или химеризм. У большинства истинных гер­мафродитов с кариотипом 46,ХХ ген SRYne, выявляет­ся. Описано несколько семей, где рождались мальчики 46,ХХ и истинные гермафродиты 46,ХХ, причем и у тех, и у других ген SRY отсутствовал. По-видимому, причина нарушений у этих больных была одна и та же. Предпола­гается, что в отсутствие гена SR 7 истинный гермафроди­тизм возникает из-за мутации аутосомного гена, участ­вующего в половой дифференцировке по мужскому типу; мутации, делеции или аномальной инактивации генов Х-хромосомы, влияющих на развитие яичек; ограничен­ного химеризма или мозаицизма клеток половых желез.

Истинный гермафродитизм следует заподозрить у всех больных с наружными половыми органами промежуточ­ного типа. Характерны кариотип 46,ХХ/46,ХУи половая железа, состоящая из двух долей, расположенная в пахо­вой области или в проекции мошонки (большой половой губы). У больных младше 6 мес базальный уровень тесто­стерона выше 1,4 нмоль/л и повышается после введения ХГ. Повышение уровня эстрадиола после введения ме-нотропина также позволяет дифференцировать истин­ный гермафродитизм и другие нарушения половой диф­ференцировки у грудных детей. После исключения всех форм мужского и женского псевдогермафродитизма вы­полняют лапаротомию и подтверждают диагноз при гис­тологическом исследовании половых желез. Лечение больных зависит от возраста, в котором поставлен диаг­ноз, а также функциональной полноценности половых желез, внутренних и наружных половых органов.

Опухоли половых желез при дисгенезии гонад

При синдроме Клайнфельтера (47,XXY) и синдроме Тер­нера (45,Х) опухоли половых желез встречаются редко. Между тем их риск существенно выше при дисгенезии гонад на фоне мозаицизма 45,X/46,XY (особенно у боль­ных с наружными половыми органами промежуточного или женского типа) и аберраций Y-хромосомы, а также при чистой дисгенезии гонад 46,XY Чаще всего встреча­ются гонадобластома, дисгерминома, семинома и тера­тома. Профилактическое удаление гонад показано во всех перечисленных выше случаях, а также больным с дисгенезией гонад и признаками вирилизации незави­симо от кариотипа. Гонадобластома описана у больных с Y-хромосомой, лишенной гена SRY. У детей, для кото-