Мужской псевдогермафродитизм 3 page

У больных мужского пола обычно имеются женские наружные половые органы, слепо заканчивающееся вла­галище и недоразвитые мужские половые протоки. Про­изводных мюллеровых протоков нет. У больных жен­ского пола наружные половые органы сформированы нормально. При экскреторной урографии, УЗИ или КТ живота выявляют увеличенные надпочечники, смещаю­щие почки вниз. Больные нередко умирают вскоре после рождения от надпочечниковой недостаточности. Диаг­ноз подтверждают по отсутствию или низким уровням всех стероидных гормонов в сыворотке. Проба с АКТГ отрицательна. Проводят заместительную терапию глю-ко- и минералокортикоидами.

Недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. При недостаточности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы бло­кированы ранние стадии стероидогенеза в половых же­лезах и надпочечниках — превращение 5³-стероидов в 5⁴-стероиды. Этот фермент кодируется двумя высоко гомологичными генами, расположенными на коротком плече 1-й хромосомы, — HSD3B1 та HSD3B2. Ген HSD3B1 экспрессируется в плаценте и периферических тканях, кодирует Зр-гидроксистероиддегидрогеназу типа I, ген HSD3B2 экспрессируется в надпочечниках и половых железах, кодирует Зр-гидроксистероиддегидрогеназу типа II. Зр-гидроксистероиддегидрогеназа не является изоферментом цитохрома Р450, кофактором для нее слу­жит никотинамидадениндинуклеотид. У больных с не­достаточностью Зр-гидроксистероиддегидрогеназы опи­саны мутации со сдвигом рамки считывания, с образо­ванием терминирующего кодона и миссенс-мутации

гена HSD3B2. Тяжелая недостаточность Зр-гидрокси-стероиддегидрогеназы приводит к существенному угне­тению секреции альдостерона, кортизола, тестостерона и эстрадиола. У мальчиков наблюдается неполная мас­кулинизация, у девочек — небольшая гипертрофия кли­тора. Вскоре после рождения развивается синдром поте­ри соли и возникают гипоадреналовые кризы. Половое развитие у мальчиков может происходить нормально, хотя часто наблюдается выраженная гинекомастия. Не­достаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы мо­жет протекать без синдрома потери соли. Возможна так­же неклассическая форма заболевания, проявляющаяся только преждевременным адренархе.

Диагноз недостаточности Зр-гидроксистероиддегид-рогеназы ставят при повышении уровней 5⁵-стероидов, в частности прегненолона, 17-гидроксипрегненолона, де-гидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона суль­фата, в сыворотке и моче в сочетании с характерной кли­нической картиной. Из-за превращения 5⁵-стероидов в 5⁴-стероиды в периферических тканях Зр-гидроксисте-роиддегидрогеназой типа I в сыворотке могут быть повы­шены уровни 17-гидроксипрогестерона и андростендио-на. Диагноз подтверждают при увеличении отношения уровней 5⁵- и 6⁴-стероидов в стимуляционной пробе с АКТГ и выявлении мутации гена HSD3B2. Снижение высоких уровней 5⁵-стероидов в сыворотке и моче после назначения дексаметазона позволяет дифференциро­вать недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогена-зы и гормонально-активную опухоль надпочечников. Лечение такое же, как и при других формах врожденной гиперплазии коры надпочечников (см. выше). Недостаточность 17<х-гидроксилазы. Недостаточность 17а-гидроксилазы приводит к нарушению образования 17-гидроксипрогестерона и 17-гидроксипрегненолона в надпочечниках и половых железах и, следовательно, синтеза кортизола и половых гормонов. Повышенная секреция кортикостерона и 11 -дезоксикортикостерона проявляется артериальной гипертонией, гипокалиеми-ей и алкалозом. Избыток 11-дезоксикортикостерона, вызывающего гиперволемию, подавляет секрецию ре­нина и альдостерона.

17а-гидроксилазу кодирует ген CYP17, расположен­ный на 10-й хромосоме. Этот фермент катализирует превращение прогестерона и прегненолона в 17-гидро-ксипрогестерон и 17-гидроксипрегненолон соответст­венно (17-гидроксилазная активность), а также превра­щение 17-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандросте-рон (17,20-лиазная активность) в коре надпочечников и в половых железах. Описаны мутации гена CYP17 со сдвигом рамки считывания, с образованием термини­рующих кодонов, а также делеции и миссенс-мутации.

Клинические проявления обусловлены нарушением стероидогенеза в надпочечниках и половых железах. Де­вочки 46,ХХ рождаются с нормально развитыми внут­ренними и наружными половыми органами, однако в пубертатном возрасте отмечается задержка полового раз­вития (первичный гипогонадизм). У плодов мужского

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

пола нарушается синтез тестостерона в яичках, поэтому формируются наружные половые органы женского или промежуточного типа. В подростковом возрасте отме­чается задержка полового развития. Помимо этого на­блюдаются гипорениновая артериальная гипертония и часто гипокалиемия.

Недостаточность 17а-гидроксилазы следует заподоз­рить при кариотипе 46,XY и наружных половых органах женского или промежуточного типа или при кариотипе 46,ХХ и задержке полового развития в сочетании с арте­риальной гипертонией и гипокалиемическим алкалозом. Диагноз подтверждает повышение уровней прогестеро­на, прегненолона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гид-роксикортикостерона в сыворотке, а также экскреции их метаболитов с мочой. Активность ренина плазмы и уро­вень альдостерона в сыворотке значительно снижены.

Перечисленная ниже патология сопровождается на­рушением стероидогенеза только в половых железах. Нарушение 17,20-лиазной активности. Как описано вы­ше, 17а-гидроксилаза катализирует превращение про­гестерона и прегненолона в 17-гидроксипрогестерон и 17-гидроксипрегненолон соответственно (17-гидрокси-лазная активность), а также превращение 17-гидрокси-прегненолона в дегидроэпиандростерон (17,20-лиаз-ная активность). У человека синтез андростендиона из 17-гидроксипрогестерона практически не происхо­дит. Случаи снижения 17,20-лиазной активности при нормальной 17-гидроксилазной активности редки. У больных мужского пола при этом наблюдается мужской псевдогермафродитизм, у больных женского пола — за­держка полового развития. Описаны два случая муж­ского псевдогермафродитизма с микропенией, промеж-ностной гипоспадией, расщеплением мошонки, со слепо заканчивающимся влагалищем и с крипторхизмом. Оба больных родились от близкородственных браков. После стимуляции ХГ отмечалось значительное увеличение уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке, в то вре­мя как уровни дегидроэпиандростерона, андростендио­на и тестостерона практически не менялись. Один боль­ной оказался гомозиготным носителем мутации гена СУР 17, которая приводила к замене аргинина на гисти-дин в 347-м положении молекулы 17а-гидроксилазы, у другого была выявлена мутация, которая приводила к замене аргинина на глутамин в 348-м положении. Обе мутации приводит к значительному снижению 17,20-ли­азной активности 17сс-гидроксилазы. Причина одно­временного присутствия производных вольфовых про­токов и наружных половых органов, сформированных по женскому типу, не известна. Производные мюллеро-вых протоков у больных отсутствовали, что объясняется секрецией фактора регрессии мюллеровых протоков яичками плода.

При нарушении 17,20-лиазной активности 17а-гид-роксилазы снижены уровни тестостерона, андростен­диона, дегидроэпиандростерона и эстрадиола в сыво­ротке. Диагноз подтверждают стимуляционной пробой сАКТГ или ХГ. При этом отмечается увеличение отно-

шения уровней 17-гидроксипрогестерона и 17-гидро-ксипрегненолона к уровням тестостерона, дегидроэпи­андростерона, б⁵-андростендиола и андростендиона. Кроме того, диагноз подтверждает выявление мутаций гена CYP17.

Недостаточность 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. На последнем этапе синтеза половых гормонов в половых железах андростендион восстанавливается до тестосте­рона, а эстрон — до эстрадиола. Это происходит под действием микросомального фермента 17Ь-гидрокси-стероиддегидрогеназы. На длинном плече 17-й хромо­сомы обнаружены два гомологичных на 89% гена — HSD17B1 и HSD17B2. Ген HSD17B1 транскрипционно неактивен, поскольку содержит терминирующий ко-дон. На длинном плече 9-й хромосомы (9q22) обнару­жен третий ген — HSD17B3. Он на 23% гомологичен ге­нам HSD17B1 и HSD17B2 и экспрессируется преимуще­ственно в яичках. 17р-гидроксистероиддегидрогеназа при участии кофактора никотинамидадениндинуклео-тидфосфата катализирует восстановление андростен­диона до тестостерона. Мутации генов, кодирующих этот фермент, приводят к мужскому псевдогермафро­дитизму. Мальчики с недостаточностью 17р-гидрокси-стероиддегидрогеназы рождаются с наружными поло­выми органами женского или промежуточного типа. У них развиты мужские половые протоки, отсутствуют производные мюллеровых протоков, имеются слепо за­канчивающееся влагалище и яички, расположенные в паховых каналах или брюшной полости. В пубертатном периоде наблюдается прогрессирующая вирилизация с гипертрофией клитора, часто в сочетании с гинекома­стией. Уровни гонадотропных гормонов, андростендио­на и эстрона в плазме повышены, а тестостерона и эстра­диола относительно низки. Описано несколько случаев неклассической формы недостаточности 17р-гидрокси-стероиддегидрогеназы у юношей с нормальными на­ружными мужскими половыми органами и гинекома­стией.

Обследование 17 больных с классической формой недостаточности 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, в том числе 4 больных из Сан-Франциско, выявили 14 мутаций гена HSD17B3. Двенадцать больных оказа­лись гомозиготными носителями мутации, 4 — гетеро-зиготами с разными дефектами в обоих аллелях гена, 1 — гетерозиготным носителем. При обследовании боль­шой группы больных из Сектора Газа выявлена мутация гена HSD17B3, приводящая к замене аргинина на глута­мин в 80-м положении молекулы 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы. Эта мутация приводит к снижению ак­тивности фермента на 80—85%.

Недостаточность 17р-гидроксистероиддегидрогеназы следует исключать: 1) при мужском псевдогермафроди­тизме в отсутствие производных мюллеровых протоков и нарушений синтеза глюко- или минералокортикоидов, 2) при мужском псевдогермафродитизме с вирилизаци­ей в пубертатном периоде, особенно в сочетании с гине­комастией. Диагноз подтверждают при обнаружении

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

повышенных уровней эстрона и андростендиона в сы­воротке и высокого базального и стимулированного ХГ отношения уровней андростендиона и тестостерона, а также эстрона и эстрадиола в сыворотке.

Лечение недостаточности 17р-гидроксистероиддегид-рогеназы, как и других форм мужского псевдогерма­фродитизма, зависит от возраста, в котором поставлен диагноз, и типа наружных половых органов. При выбо­ре для воспитания мужского пола показаны хирургиче­ская коррекция наружных половых органов и лечение тестостероном — в препубертатном возрасте для стиму­ляции роста полового члена, в период полового разви­тия в качестве заместительной терапии. Если для воспи­тания выбирают женский пол (как чаще и происходит), яички удаляют, в пубертатном периоде начинают замес­тительную терапию эстрогенами.

Нарушение действия андрогенов в органах-мишенях

Недавно расшифрован сложный механизм действия ан­дрогенов на клеточном уровне (рис. 44.15). Дигидроте-

стостерон связывается с внутриклеточным андрогено-вым рецептором, вызывая его конформационные изме­нения, которые способствуют высвобождению белка те­плового шока. Затем комплекс гормон—рецептор про­никает в ядро, димеризуется и связывается со специфи­ческими участками ДНК. Связывание с ДНК запускает синтез белков, опосредующих действие андрогенов. На­рушения действия андрогенов на уровне органов-мише­ней и, как следствие, мужской псевдогермафродитизм могут возникать из-за недостаточности 5а-редуктазы, нарушения связывания дигидротестостерона с рецепто­ром, изменений комплекса гормон—рецептор, наруше­ния связывания комплекса гормон—рецептор с ДНК, а также нарушений транскрипции, транспорта РНК в ци­топлазму или трансляции.

Резистентность органов-мишеней к андрогенам (дефекты андрогеновых рецепторов). Полная резистентность к ан­ дрогенам и ее варианты — тестикулярная феминизация. Для полной резистентности к андрогенам — тестику-лярной феминизации — характерны кариотип 46.XY, расположенные с обеих сторон яички, отсутствие или

Рисунок 44.15. Предполагаемый механизм действия тестостерона в клетках-мишенях. Тестостерон проникает в клетку, где под действием 5а-редуктазы превращается в дигидротестостерон или под действием ароматазы — в эстрадиол. Дигидротестостерон связывается с внутриклеточным андрогеновым рецептором и активирует его, что приводит к высвобождению белка теплового шока. Комплекс гормон—рецептор димеризуется (на схеме не показано), связывается со специфическими участками ДНК и за­пускает синтез белков, опосредующих действие андрогенов. АР — андрогеновый рецептор, БТШ — белок теплового шока, ДГТ — дигидротестостерон, Е, — эстрадиол, Т — тестостерон. Conte FA, Grumbach MM: Abnormalities of sexual determination and differentiation. In: Greenspan FS, Strewler GJ (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 5th ed. Appleton & Lange, 1997.

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

недоразвитие производных вольфовых протоков, жен­ские наружные половые органы, слепо заканчивающее­ся влагалище и отсутствие или недоразвитие производ­ных мюллеровых протоков (33%). В пубертатном возрас­те появляются вторичные женские половые признаки, но менархе не наступает. Лобковое и подмышечное ово­лосение обычно скудное, у трети больных отсутствует вовсе. Рост больных обычно выше среднего для жен­щин. Один из вариантов тестикулярной феминизации проявляется только небольшой гипертрофией клитора, фенотип женский, возможна небольшая вирилизация.

Резистентность к андрогенам в эмбриогенезе препят­ствует маскулинизации наружных половых органов и дифференцировке вольфовых протоков. Секреция фак­тора регрессии мюллеровых протоков клетками Серто-ли вызывает дегенерацию мюллеровых протоков. По­этому больные рождаются с женскими наружными по­ловыми органами и слепо заканчивающимся влагали­щем. В пубертатном периоде из-за резистентности к андрогенам возрастает секреция ЛГ с последующим повышением уровней тестостерона и эстрадиола. Эст-радиол образуется из тестостерона и андростендиона в периферических тканях и секретируется яичками. Ре­зистентность к андрогенам в сочетании с избытком эс­традиола стимулирует развитие вторичных женских по­ловых признаков.

Ген, кодирующий андрогеновые рецепторы, распо­ложен на Х-хромосоме (Xqll-ql2). Он состоит из 8 эк-

зонов. Первый экзон кодирует N-конец рецептора и, вероятно, регулирует транскрипцию, 2-й и 3-й экзоны кодируют ДНК-связывающие участки (цинковые паль­цы), 5'-конец 4-го экзона — так называемую шарнир­ную область, которая также участвует в связывании с ДНК, 5—8-й экзоны — С-конец рецептора, который связывает андрогены (рис. 44.16).

При тестикулярной феминизации описаны различ­ные варианты нарушений связывания дигидротестосте-рона с андрогеновыми рецепторами. Описаны случаи отсутствия рецепторов, наличия дефектных рецепто­ров, отличающихся термолабильностью, нестабильно­стью и низкой связывающей способностью, а также случаи тестикулярной феминизации с нормальным свя­зыванием андрогенов рецепторами. Причину этой не­однородности позволили объяснить исследования гена, кодирующего андрогеновый рецептор. При точечных мутациях и замене нуклеотидов в 5—8-м экзонах, коди­рующих участок рецептора, рецептор не связывает анд­рогены. Большинство этих мутаций наследуются. Другие дефекты, в том числе точечные мутации, вызывающие образование терминирующих кодонов, — встречаются реже. При мутациях в 3 -м экзоне (кодирующем Д Н К- свя -зывающий участок рецептора) связывание андрогена с рецептором не нарушено, но комплекс гормон—рецеп­тор не связывается с ДНК, поэтому не происходит транскрипция. Такие мутации проявляются полной ре­зистентностью к андрогенам при наличии их рецептора.

Рисунок 44.16. Схема гена, кодирующего андрогеновый рецептор, и участка ДНК, с которым он связывается. А. Ген состоит из 8 экзонов. Первый экзон кодирует N-конец рецептора и регулирует транскрипцию, 2-й и 3-й экзоны кодируют ДНК-связываю­щие участки (два цинковых пальца), 5—8-й экзоны — С-конец рецептора, который связывает андрогены. Б. Участок ДНК, с кото­рым связывается андрогеновый рецептор. Связывание гормона активирует рецептор, и он в виде димера (на схеме не показано) связывается со специфическим участком ДНК. В состав этого гена входят энхансеры, СААТ- и ТАТА-боксы. Транскрипция начи­нается с 19—27-го нуклеотида, следующего по ходу транскрипции за ТАТА-боксом. ДГТ — дигидротестостерон. Grumbach MM, Conte FA Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1998.

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

Однако фенотип больных зависит не от характера де­фекта, а от транскрипционной активности комплекса гормон—рецептор.

Диагноз тестикулярной феминизации следует запо­дозрить по клинической картине. У девочек препубер-татного возраста обычно обнаруживаются объемные об­разования в паховых областях или больших половых гу­бах, похожие на яички. В постпубертатном периоде на­блюдается первичная аменорея, нормальное развитие молочных желез и отсутствие или скудость лобкового и подмышечного оволосения. Влагалищное исследование и УЗИ подтверждают отсутствие тела и шейки матки.

Тестикулярную феминизацию и неполную резистент­ность к андрогенам следует отличать от других форм мужского псевдогермафродитизма, обусловленных де­фицитом андрогенов или недостаточностью 5а-редук-тазы. К сожалению, быстро определить чувствитель­ность к андрогенам in vivo и in vitro пока невозможно. О резистентности к андрогенам следует думать при нали­чии характерной клинической картины, данных семей­ного анамнеза, повышения уровня базального и стиму­лированного ХГ тестостерона при нормальном уровне дигидротестостерона в сыворотке. Характерным при­знаком тестикулярной феминизации некоторые авторы считают отсутствие снижения уровня глобулина, связы­вающего половые гормоны, после короткого курса ле­чения станозололом. Однако данные, подтверждающие информативность этой пробы, немногочисленны. Кро­ме того, не исключено, что у части больных с тестику­лярной феминизацией ее результаты будут такими же, как у здоровых. Предполагается, что о резистентности к андрогенам может свидетельствовать повышение уров­ня фактора регрессии мюллеровых протоков. В диагно­стике могут использоваться исследования связывания андрогенов с рецепторами и их гена, однако все они сложны, длительны и проводятся далеко не во всех ла­бораториях. У грудных детей с наружными половыми органами промежуточного типа, когда приходится выби­рать пол воспитания, мы используем следующую пробу. Она заключается в назначении тестостерона энантата, 25 мг в/м ежемесячно в течение 3 мес. Проба позволяет оценить чувствительность к андрогенам и перспективы увеличения полового члена.

Лечение больных с тестикулярной феминизацией включает формирование и укрепление женской поло­вой идентичности. Яички удаляют до или после поло­вого развития из-за высокого риска злокачественных опухолей. После орхиэктомии в пубертатном возрасте начинают заместительную терапию эстрогенами. В боль­шинстве случаев хирургическая коррекция влагалища не требуется.

Неполная резистентность к андрогенам — синдром Рей- фенштейна. Неполная резистентность к андрогенам фенотипически проявляется по-разному. Наружные половые органы у новорожденных могут быть промежу­точного типа в сочетании со слепо заканчивающимся влагалищем или с недоразвитыми мужскими половыми

органами. Производные мюллеровых протоков отсутст­вуют, производные вольфовых протоков имеются, но, как правило, недоразвиты. Вирилизация в пубертатном периоде обычно незначительна. Действие андрогенов обычно проявляется только адренархе. Чаще всего боль­ные постпубертатного возраста имеют мужской фено­тип, мошоночно-промежностную гипоспадию и гинеко­мастию. Подмышечное и лобковое оволосение в преде­лах нормы. Яички остаются недоразвитыми, наблюда­ется азооспермия. Как и при тестикулярной феминиза­ции, уровни ЛГ, тестостерона и эстрадиола в сыворотке повышены, однако, несмотря на высокий уровень эст­радиола, феминизация выражена меньше.

При неполной резистентности к андрогенам, как правило, выявляют количественные или качественные нарушения связывания андрогенов с рецепторами. Ло­гично, что мутации, снижающие эффект андрогенов, проявляются неполной маскулинизацией. Как уже от­мечалось выше, фенотип больных зависит не от ха­рактера дефекта, а от транскрипционной активности комплекса гормон—рецептор. К формированию оди­накового фенотипа приводят разнообразные мутации гена, кодирующего андрогеновый рецептор. Более то­го, одна и та же мутация может приводить к формирова­нию разного фенотипа. Точечные мутации, приводящие к более консервативным аминокислотным заменам, обычно приводят к неполной резистентности к андро­генам, а не к тестикулярной феминизации. Резистентность к андрогенам у мужчин с нормальным фенотипом. Частичная резистентность к андрогенам | описана у мужчин с нормальным фенотипом (единст­венным исключением может быть гинекомастия), стра­дающих бесплодием. В отличие от других случаев рези- I стентности к андрогенам уровни ЛГ и тестостерона в сыворотке в норме. Бесплодие у мужчин с нормальным фенотипом может быть единственным проявлением ре- I зистентности к андрогенам. Описана семья, в которойу пяти мужчин наблюдались гинекомастия и микропе- I ния. У всех были выявлены повышение уровня тестосте­рона в сыворотке и незначительные нарушения связыва- I ния андрогенов с рецепторами. Бесплодие наблюдалоа I только у одного больного. Это пример самой легкой ш известных на сегодняшний день форм резистентности! I андрогенам.

Нарушения метаболизма тестостерона в периферически! тканях — недостаточность 5а-редуктазы. Нарушена превращения тестостерона в дигидротестостерон про­является особой формой мужского псевдогермафроди­тизма (рис. 44.17). Фенотип варьирует от микропении до мошоночно-промежностной гипоспадии. В тяжели случаях ребенок рождается с наружными половыми ор- [ ганами промежуточного типа — недоразвитым, вея- [ трально искривленным половым членом с гипоспади- ей, расщеплением мошонки и мочеполовым синусом, открывающимся на промежности. Влагалище заканчи­вается слепо и открывается в мочеполовой синус ш I мочеиспускательный канал вблизи от его наружного от- I

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

Рисунок 44.17. Превращение тестостерона в дигидротестостерон. Conte FA, Grumbach MM: Abnormalities of sexual determination and differentiation. In: Greenspan FS, Strewler GJ (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 5th ed. Appleton & Lange, 1997.

верстия. Яички находятся в паховых каналах или проек­ции мошонки. Производные мюллеровых протоков от­сутствуют, производные вольфовых протоков развиты нормально. В пубертатном периоде начинается маскули­низация: снижается тембр голоса, увеличиваются мы­шечная масса и половой член. Кожа расщепленной мо­шонки становится складчатой и пигментированной. Яич­ки увеличиваются и опускаются. У некоторых больных начинается сперматогенез. Примечательно отсутствие гинекомастии, а также угрей, залысин и гирсутизма. Лю­бопытен тот факт, что при этой форме мужского псевдо­гермафродитизма у больных — представителей некото­рых этнических групп — в период полового развития женская половая идентичность менялась на мужскую.

С началом полового развития при недостаточности 5а-редуктазы уровень тестостерона в сыворотке оста­ется в пределах нормы или повышается, а уровень ЛГ незначительно возрастает. Понятно, что уровень ди-гидротестостерона в сыворотке снижен, а соотноше­ние уровней тестостерона и дигидротестостерона рез­ко увеличено. Нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон в критические периоды половой дифференцировки приводит к неполной маскулиниза­ции мочеполового синуса и наружных половых органов, в то время как производные вольфовых протоков, кото­рые развиваются под действием тестостерона, формиру­ются нормально. Описаны частичная и легкая формы недостаточности 5а-редуктазы, при которых у больных возможны гипоспадия, микропения или их сочетание.

Недостаточность 5а-редуктазы наследуется аутосом-но-рецессивно. Ее причины — различные генетические дефекты. Больных можно разделить на две группы: с полным отсутствием активности 5а-редуктазы и с не­постоянной активностью фермента. 5а-редуктазу коди­руют два гена SRD5A1 и SRD5A2. Ген SRD5A1 не экс-прессируется во внутриутробном периоде, но экспресси-руется в коже, особенно с началом полового развития. Ген SRD5A2 экспрессируется у плода в коже наружных половых органов, добавочных мужских железах и пред­стательной железе. Активность этого фермента макси­мальна при рН 5,5. У больных с недостаточностью 5а-ре-дуктазы определяются мутации именно гена SRD5A2. Он

содержит 5 экзонов и расположен на 2-й хромосоме (2р23). Описаны различные делеции, нонсенс-мутации, мутации, приводящие к нарушению сплайсинга, и мис-сенс-мутации этого гена. Почти 70% больных являются гомозиготными носителями той или иной мутации, ос­тальные — гетерозиготами с разными мутациями в обо­их аллелях гена. Считается, что маскулинизация в пубер­татном возрасте обусловлена экспрессией гена SRD5A1, которая приводит к образованию дигидротестостерона в количествах, достаточных для увеличения полового члена и маскулинизации.

Недостаточность 5а-редуктазы следует заподозрить при мужском псевдогермафродитизме, слепо заканчи­вающемся влагалище, гипоспадии или микропении. Ди­агноз подтверждает резко увеличенное базальное и сти­мулированное ХГ отношение уровней тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке. Другие признаки не­достаточности 5а-редуктазы — увеличение отношения уровней 5р- и 5а-метаболитов стероидных гормонов в моче. Можно также исследовать активность 5а-редук-тазы в культуре клеток крайней плоти и превращение меченого тестостерона в дигидротестостерон in vivo.

Особую роль играет ранняя диагностика. С учетом ес­тественного течения заболевания можно выбрать муж­ской пол и для стимуляции роста полового члена назна­чить андростанолон (препарат дигидростерона) или тестостерон в высоких дозах. Хирургическую коррек­цию гипоспадии лучше проводить в грудном возрасте. Если диагноз поставлен в более позднем возрасте, когда уже сформирована женская половая идентичность, по­казана орхиэктомия и заместительная терапия эстроге­нами. Возможно, тактика лечения изменится, когда бу­дет накоплен достаточный опыт по лечению больных с недостаточностью 5сх-редуктазы и изменению пола.

Мужской псевдогермафродитизм в сочетании с дисгенезией гонад

Нарушение развития яичек приводит к развитию поло­вых протоков, мочеполового синуса и наружных поло­вых органов промежуточного типа. У больных с мозаи-цизмом 45,X/46,XY, аберрациями Y-хромосомы и чистой дисгенезией гонад 46,XY из-за недоразвития яичек на-

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

блюдается неполная маскулинизация. Все эти анома­лии относят к нарушениям дифференцировки половых желез, но также рассматривают и как одну из форм муж­ского псевдогермафродитизма. Чистая дисгенезия го­над 46,XY наблюдается при мутациях гена SRY, дупли­кации гена DAX1, делециях короткого плеча 9-й и длин­ного плеча 10-й хромосомы.

Мужской псевдогермафродитизм может сочетаться с поражением почечных клубочков, артериальной гипер­тонией и нефробластомой (синдром Дрэша). При этом синдроме почки и яички недоразвиты, отмечается пред­расположенность к нефробластоме. Описаны больные с синдромом WAGR (нефробластома, аниридия, гипого-надизм и умственная отсталость). При этом синдроме наблюдаются наружные половые органы промежуточ­ного типа или недоразвитого мужского типа, расщепле­ние мошонки, гипоспадия и крипторхизм. Недавние ис­следования показали, что синдромы Дрэша и WAGR возникают у гетерозигот по мутациями (синдром Дрэ­ша) или делециям (синдром WAGR) гена WT1, располо­женного на 11-й хромосоме.

Недавно был описан один случай чистой дисгенезии гонад 46,XYс мутацией гена FTZF1. Эта мутация приво­дит к формированию женского фенотипа и тяжелой надпочечниковой недостаточности. Больной был гете­розиготным носителем мутации, и секреция гонадо-тропных гормонов у него была сохранена. В отличие от этого при выключении гена Ftzfl у мышей (гомозигот­ное носительство) секреция гонадотропных гормонов отсутствовала. Этот клинический случай указывает на ключевую роль гена FTZF1 в формировании всех стеро-идпродуцирующих желез — надпочечников, яичек и яичников.