Камни мочеиспускательного канала и полости крайней плоти 5 page

Bretan PN Jr et al.: Computerized tomographic staging of renal trauma: 85 consecutive cases. J Urol 1986; 136:561.

Bush WH, Brannen GE: Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) of pelvic kidney calculus. Urology 1987; 29:357.

Carroll PR et al.: Renovascular trauma: Risk assessment, surgical management, and outcome. J Trauma 1990; 30:547.

Carroll PR, McAninch JW: Staging of renal trauma. Urol Clin North Am 1989; 16:193.

Cass AS: Diagnostic studies in bladder rupture: Indications and tech­niques. Urol Clin North Am 1989; 16:267.

Cass AS: Renovascular injuries from external trauma: Diagnosis, treatment, and outcome. Urol Clin North Am 1989; 16:213.

ChaussyCG (editor): Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy: Techni­cal Concept, Experimental Research, and Clinical Application. Karger, 1986.

Chaussy CG et al.: Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) for treatment of urolithiasis. Urology 1984; 23:59.

Chaussy CG et al.: First clinical experience with extra-corporeally induced destruction ofkidney stones by shock waves. J Urol 1982; 127:417. Coleman AJ, Choi MJ, Saunders JE: Detection of acoustic emission from cavitation in tissue during clinical extracorporeal lithotripsy. Ultra­sound Med Bioll 996; 22:1079.

Corriere JN Jr, Sandler CM: Mechanisms of injury, patterns of extra­vasation and management of extraperitoneal bladder rupture due to blunt trauma. J Urol 1988; 139:43.

De la Rosette JJ et al.: Urethroplasty using the pedicled island flap technique in complicated urethral strictures. J Urol 1991; 146:40.

Devine CJ Jr, Jordan GH, Devine PC: Primary realignment of the disrupted prostatomembranous urethra. Urol Clin North Am 1989; 16:291.

Dixon CM, McAninch JW: Preoperative staging of posterior urethral disruptions. In: McAninch JW (editor): Traumatic and Reconstructive Urology, Saunders, 1996.

Drach GW et al.: Report of the United States cooperative study of extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol 1986; 135:1127.

Dretler SP: Stone fragility: A new therapeutic distinction. In: Linge-man JE, Newman DM (eds): Shock Wave Lithotripsy: State of the Art. Plenum Press, 1988.

Elbahnasy AM et al.: Lower caliceal stone clearance after shock wave lithotripsy or ureteroscopy: The impact of lower pole radiographic ana­tomy. J Urol 1998; 159:676.

Foumier GR Jr, Laing FC, McAninch JW: Scrotal ultrasonography in

the management of testicular trauma. Urol Clin North Am 1989; 16:377.

Franko ER, lvatury RR, Schwalb DM: Combined penetrating rectal

andgenitourinary injuries: A challenge in management. J Trauma 1993;

34:347.

Gerscovich EO: High-resolution ultrasonography in the diagnosis of scrotal pathology: 1. Normal scrotum and benign disease. J Clin Ultra­sound 1993; 21:355.

Gleeson MJ, Shabsigh R, Griffith DP: Outcome of extracorporeal shock wave lithotripsy in patients with multiple renal calculi based on stone burden and location. J Endourol 1988; 2:145.

Gomez RG, Castanheira AC, McAninch JW: Gunshot wounds to the male external genitalia. J Urol 1993; 150:1147.

Grenabo L et al.: Stone fragmentation pattern of piezoelectric shock-wave lithotripsy in vitro. J Endourol 1998; 12:247.

Grussner R et al.: Sonography versus peritoneal lavage in blunt abdo­minal trauma. J Trauma 1989; 29:242.

Guerriero WG: Ureteral injury. Urol Clin North Am 1989; 16:237.

Heine G: Physical aspects of shock-wave treatment. In: Gravenstein JS, Peter К (eds): Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy for Renal Stone Disease. Butterworths, 1986.

HeppW: Survey of the Development of Shock Wave Lithotripsy. Dornier MedizintechnikGmbH, 1984.

Hunter PT et al.: Geometry of and pressures with ESWL. In: Gra­venstein JS, Peter К (eds): Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy for Renal Stone Disease. Butterworths, 1986.

Husmann DA, Boone ТВ, Wilson WT: Management of low velocity gunshot wounds to the anterior urethra: The role of primary repair versus urinary diversion alone. J Urol 1993; 150:70.

Husmann DA et al.: Major renal lacerations with a devitalized frag­ment following blunt abdominal trauma: A comparison between nono­perative (expectant) versus surgical management. J Urol 1993; 150:1774.

Jacobs DG et al.: Peritoneal lavage white count: A reassessment. J Trau­ma 1990; 30:607.

Jenkins BJ et al.: Long-term results of treatment of urethral injuries in males caused by external trauma. Br J Urol 1992; 70:73.

Jewett MA et al.: A randomized controlled trial to assess the incidence of new onset hypertension in patients after shock wave lithotripsy for asymptomatic renal calculi. J Urol 1998; 160:1241.

Jordon GH, Gilbert DA: Management of amputation injuries of the male genitalia. Urol Clin North Am 1989; 16:359.

Kahnoski RJ et al.: Combined percutaneous and extra-corporeal shock wave lithotripsy for staghorn calculi: An alternative to anatrophic nephrolithotomy. J Urol 1986; 135:679.

Kamihira О et al.: Long-term stone recurrence rate after extracor­poreal shock wave lithotripsy. J Urol 1996; 156:1267.

Kaude JV et al.: Renal morphology and function immediately after extracorporeal shock wave lithotripsy. AJR 1985; 145:305.

Knapp PM et al.: Extracorporeal shock wave lithotripsy induced peri­renal hematomas. J Urol 1988; 139:700.

Knudson MM et al.: Hematuria as a predictor of abdominal injury after blunt trauma. Am J Surg 1992; 164:482, 485.

Kramolowsky EV, Willoughby BL, Loening SA Extra-corporeal shock wave lithotripsy in children. J Urol 1987; 137:939.

Lingeman JE et al.: Comparison of results and morbidity of percutaneous nephrolithotomy and extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol 1987; 138:485.

Lingeman JE et al.: Management of upper ureteral calculi with extra­corporeal shock wave lithotripsy. J Urol 1987; 138:720.

Lingeman JE et al.: Shock wave lithotripsy with the Dornier MFL 5000 lithotriptor using an external fixed rate signal. J Urol 1995; 154:951.

Lingeman JE, Woods JR, Toth PD: Blood pressure changes following extracorporeal shock wave lithotripsy and other forms of treatment for nephrolithiasis. JAMA 1990; 263:1789.

Low RL et al.: Outcome assessment of double-J stents during extra­corporeal shock wave lithotripsy of small, solitary renal calculi. J En­dourol 1996; 10:341.

Martinez-Pineiro L Jr et al.: Value of testicular ultrasound in the evaluation of blunt scrotal trauma without haematocele. Br J Urol 1992; 69:286.

McAninch JW, Armenakas NA: Genital reconstruction after major skin loss. In: McAninch JW (editor): Traumatic and Reconstructive Urology. Saunders, 1996.

McAninch JW, Carroll PR: Renal exploration after trauma: Indica­tions and reconstructive techniques. Urol Clin North Am 1989; 16:203.

McAninch JW et al.: Major traumatic and septic genital injuries. J Trau­ma 1984; 24:291.

McAninch JW et al.: Renal gunshot wounds: Methods of salvage and reconstruction. J Trauma 1993; 35:279, 283.

McAninch JW et al.: Renal reconstruction after injury. J Urol 1991; 145:932.

344 Глава 19. Травма мочевых путей и половых органов

McAninch JW: Management of genital skin loss. Urol Clin North Am 1989; 16:369.

McAninch JW, Morey AF: Penile circular fasciocutaneous skin flap in one-stage reconstruction of complex anterior urethral strictures. J Urol 1998; 159:1209.

McAninch JW: Pubectomy in repair of membranous urethral stricture. Urol Clin N Am 1989; 16:297.

Mee SL, McAninch JW, Federle MP: Computerized tomography in bladder rupture: Diagnostic limitations. J Urol 1987; 137:207.

Meretyk S et al.: Complete staghorn calculi: Random prospective comparison between extracorporeal shock wave lithotripsy monotherapy and combined with percutaneous nephrostolithotomy. J Urol 1997; 157:780.

Miller KS, McAninch JW: Radiographic assessment of renal trauma: Our 15-year experience. J Urol 1995; 154:352.

Moore ЕЕ et al.: Organ injury scaling: Spleen, liver, and kidney. J Trau­ma 1989; 29:1664.

Morey AF, Brace J E, McAnich JW: Efficacy of radiographic imaging in pediatric blunt renal trauma. J Urol 1996; 156:2014.

Morey AF, McAninch JW: Reconstruction of posterior urethral disrution injuries: Outcime analysis in 82 patients. J Urol 1997; 157:506.

Nakada SY et al.: Extracorporeal shock-wave lithotripsy of middle ureteral stones: Are ureteral stents necessary? Urology 1995; 46:649.

Newman DM et al.: Extracorporeal shock wave lithotripsy experience in children. J Urol 1986; 136:238.

Nicolaisen GS et al.: Rupture of corpus cavernosum: Surgical mana­gement. J Urol 1983; 130:917.

Orvis BR, McAninch JW: Penile rapture. Urol Clin North Am 1989; 16:369.

Peterson NE: Complications of renal trauma. Urol Clin North Am 1989; 16:221.

Peters PC: Intraperitoneal rupture of the bladder. Urol Clin North Am 1989; 16:279.

Politis G, Griffith DP: ESWL: Stone-free efficacy based on stone size and location. World J Urol 1987; 5:255.

Presti JC Jr, Carroll PR, McAninch JW: Ureteral and renal pelvic injuries from external trauma: Diagnosis and management. J Trauma 1989; 29:370.

Psihramis KE, Dretler SP: Extracorporeal shock wave lithotripsy of calyceal diverticula calculi. J Urol 1987; 138:707.

Rehm CG et al.: Blunt traumatic bladder rupture: The role of retro­grade cystogram. Ann Emerg Med 1991; 20:845.

Reichenberger H: Lithotriptor systems. IEEE Proc 1988; 76(9):Ш6.

Remer EM et al.: Spiral noncontrast CT versus combined plain radiography and renal US after extracorporeal shock wave lithotripsy: Cost-identification analysis. Radiology 1997; 204:33.

Rober PE, Smith JB, Pierce JM Jr. Gunshot injuries of the ureter. J Trau­ma 1990; 30:83.

Rubin JI et al.: Kidney changes after extracorporeal shock wave lithot­ripsy: CT evaluation. Radiology 1987; 162:21.

Scherz HC, Kaplan GW: Etiology, diagnosis, and management of urethral strictures in children. Urol Clin North Am 1990; 17:389.

Sen S et al.: Effect of extracorporeal shock wave lithotripsy on glome­rular and tubular functions. Int Urol Nephrol 1996; 28:309.

Sims DW et al.: Urban trauma: A chronic recurrent disease. J Trauma 1989; 29:940.

Smith LH et al.: National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) review paper on complications of shock wave lithotripsy for urinary calculi. Am J Med 1991; 91:635.

Stoller ML et al.: Extracorporeal shock wave lithotripsy performed on woman with a cardiac pacemaker. J Urol 1988; 140:1510.

Stoller ML, Litt L, Salazar RG: Severe hemorrhage after extracor­poreal shock-wave lithotripsy. Ann Intern Med 1989; 111:612.

Streem SB, Yost A, Mascha E: Clinical implications of clinically insignificant stone fragments after extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol 1996; 155:1186.

Toporoff В et al.: Percutaneous antegrade ureteral stenting as an ad­junct for treatment of complicated ureteral injuries. J Trauma 1992; 32:534.

Tsang T, Demby AM: Penile fracture with urethral injury. J Urol 1992; 147:466.

Webster GD, Ramon J: Repair of pelvic fracture posterior urethral defects using an elaborated perineal approach: Experience with 74 cases. J Urol 1991; 145:744.

Wessells H et al.: Criteria for nonoperative treatment of significant penetrating renal lacerations. J Urol 1996; 157:24.

Winfield HN, Clayman RV, Chaussy CG: Monotherapy of staghorn renal calculi: Comparative study between percutaneous nephrolitho­tomy and extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol 1988; 139:895.

20 Э. Смолл

ИММУНОЛОГИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ И ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ

Существование противоопухолевого иммунитета дока­зано как in vivo, так и in vitro. Это означает, что опухоле-

вые клетки экспрессируют чужеродные для организма белки — антигены, которые вызывают гуморальный и клеточный иммунный ответ. В эксперименте показано, что в уничтожении опухолевых клеток основную роль играет клеточное звено иммунитета. Мы не ставили пе­ред собой задачу подробно описать в этой главе проти­воопухолевый иммунитет и хотели бы остановиться лишь на тех аспектах, которые играют роль в диагности­ке и лечении злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов.

ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ

Опухолевые антигены делят на две группы — специ­фические и неспецифические. Специфические опу­холевые антигены отсутствуют на нормальных клет­ках, поэтому распознаются иммунной системой как чужеродные. Их часто обнаруживают в эксперименте при изучении химического, физического и вирусного канцерогенеза. После обнаружения специфических опу­холевых антигенов появилась теория иммунологиче­ского надзора, суть которой состоит в том, что иммунная система постоянно выявляет и разрушает опухолевые клетки, потому что они экспрессирует чужеродные ан­тигены. Вероятно, эта теория справедлива, поскольку по крайней мере некоторые злокачественные опухоли чаще возникают на фоне снижения иммунитета, на­пример после трансплантации почки или при ВИЧ-ин­фекции. При самопроизвольном развитии злокачест­венных опухолей в эксперименте, которое ближе к кан­церогенезу у человека, число специфических опухолевых антигенов невелико, зато выявляется множество неспе­цифических.

Неспецифические опухолевые антигены экспресси­руют и нормальные клетки, но, что характерно, эти ан­тигены либо исчезают по окончании эмбриогенеза, на­пример а-фетопротеин, либо присутствуют в гораздо меньших количествах, чем на опухолевых клетках, на­пример ПСА, Возможно, эти антигены способствуют иммунологической толерантности. Механизмы ее воз­никновения сложны. Она может быть обусловлена, в

частности, отсутствием молекул — участников иммун­ного ответа, например CD80, участвующих в активации Т-лимфоцитов.

Как только появилась гибридомная технология, ста­ли производиться разнообразные моноклональные ан­титела к неспецифическим опухолевым антигенам. С помощью этих антител изучаются регуляция и экспрес­сия опухолевых антигенов. Экспрессия или суперэкс­прессия неспецифических опухолевых антигенов может приводить к утрате иммунологической толерантности. Ниже описаны методы ее устранения и активизации противоопухолевого иммунитета.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

Существует множество моноклональных антител к не­специфическим опухолевым антигенам. В диагностике герминогенных опухолей яичка широко используется определение таких онкофетальных белков, как а-фето­протеин и р-субъединицаХГ. Повышение уровня р-субъ-единицы ХГ наблюдается у небольшой части больных ра­ком мочевого пузыря. Еще одна группа неспецифических опухолевых антигенов — рецепторы факторов роста. Воз­можно, они будут использоваться для определения про­гноза и лечения. Так, клетки рака предстательной железы экспрессируют рецептор фактора роста фибробластов. В настоящее время разрабатываются препараты, меняю­щие экспрессию этого фактора, а также тромбоцитарно-го фактора роста и фактора роста эндотелия. Онкоген ERBB2, кодирующий белок ЕгЬВ2, сходный с рецепто­ром эпидермального фактора роста, уже активно исполь­зуют для определения прогноза при раке молочной желе­зы. Существует и препарат, влияющий на экспрессию этого онкогена, — трастузумаб. Роль экспрессии онкоге­на ERBB2 при опухолях мочевых путей и половых орга­нов изучается.

Диагностика

Рак предстательной железы

Неспецифические опухолевые антигены можно выяв­лять в биологических жидкостях и тканях. Наиболее из­вестный пример иммунодиагностики в онкоурологии — определение ПСА. Диагностическое и прогностическое значение исследования этого опухолевого маркера опи­сано в других главах. До его внедрения в клиническую практику в диагностике рака предстательной железы ис­пользовали определение активности кислой фосфатазы в сыворотке. Сейчас и при массовых обследованиях, и при наблюдении за больными, особенно с небольшими опухолями, применяют исследование ПСА. Определе­ние активности кислой фосфатазы используют для выяв­ления метастазов рака предстательной железы в кости, наблюдения за больными с диссеминированной опухо­лью и оценки прогноза. Относительно недавно, в основ­ном при иммуногистохимических исследованиях, стали

Глава 20. Иммунология в диагностике и лечении злокачественных опухолей

использовать антитела к простатическому специфиче­скому мембранному антигену.

Рак почки

К сожалению, пока не обнаружены антигены, которые можно было бы использовать для диагностики рака почки и наблюдения за больными с этой патологией.

Рак мочевого пузыря

Менее чем в 20% случаев при переходноклеточном раке мочевого пузыря экспрессируется два онкофетальных белка — раково-эмбриональный антиген и Р-субъеди-ница ХГ. При раке мочевого пузыря их исследуют редко, в основном при трудностях в диагностике. Бета-субъеди-ницу ХГ определяют в сыворотке или проводят иммуно-гистохимическое исследование биоптатов. Присутствие В-субъединицы ХГ при раке мочевого пузыря свидетель­ствует о неблагоприятном прогнозе.

Герминогенные опухоли яичка

Определение В-субъединицы ХГ и а-фетопротеина в сыворотке широко применяют при герминогенных опу­холях яичка. В сложных для диагностики случаях эти антигены определяют в биоптатах. Диагностическое и прогностическое значение исследования этих опухоле­вых маркеров подробно описано в гл. 24. Здесь же мы лишь отметим, что присутствие а-фетопротеина харак­терно для несеминомных герминогенных опухолей яич­ка. Определение В-субъединицы ХГ и а-фетопротеина используют не только для диагностики, но и для оценки эффективности лечения и прогноза. Так, согласно Ме­ждународной шкале для оценки риска прогрессирова-ния при диссеминированных герминогенных опухолях яичка в зависимости от уровней а-фетопротеина и В-субъединицы ХГ, а также активности ЛДГ сыворотки выделяют три группы больных. Если уровень а-фето­протеина менее 1000 нг/мл, а уровень В-субъединицы ХГ менее 5000 МЕ/л, с учетом размера и локализации опухо­ли больных относят к группе низкого риска прогрессиро-вания (5-летняя выживаемость 95%). Уровень а-фето­протеина 1000—10 000 нг/мл и уровень р-субъединицы ХГ 5000—50 000 МЕ/л свидетельствуют об умеренном риске прогрессирования (5-летняя выживаемость 80%). Уровень а-фетопротеина более 10 000 нг/мл и уровень Р-субъединицы ХГ более 50 000 МЕ/л указывают на не­благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость 48%).

Иммуносцинтиграфия

Моноклональные антитела все шире используют для иммуносцинтиграфии. Их связывание с опухолевыми клетками выявляют с помощью радиоактивной метки. Теоретически, иммуносцинтиграфию можно использо­вать, чтобы оценивать диссеминацию опухоли до хи­рургического лечения, выявлять остаточные опухоли, определять характер объемного образования, обнару­женного другими методами, и диагностировать про-грессирование. К сожалению, иммуносцинтиграфия

при злокачественных опухолях мочевых путей и поло­вых органов практически не разработана. Исключение составляет только рак предстательной железы. Среди недостатков иммуносцинтиграфии следует отметить снижение титра моноклональных антител за счет разве­дения в крови, возможность их разрушения, связывание моноклональных антител клетками печени, ретикуло-эндотелиальной системы, костного мозга и циркули­рующими опухолевыми антигенами, а также иммуниза­ция мышиными антителами.

Как уже отмечалось, сегодня иммуносцинтиграфию в урологии применяют только при раке предстательной железы (гл. 10). Для этого исследования используютка-промаб, меченный "'In и представляющий собой мы­шиные моноклональные антитела к простатическому специфическому мембранному антигену. Следует ска­зать, что это очень трудоемкое исследование, интер­претация результатов которого зависит от опыта врача. Кроме того, предсказательная ценность положительно­го результата иммуносцинтиграфии с меченым капро-мабом невысока.

Иммунотерапия

Применение моноклональных антител для лечения зло­качественных опухолей изучено довольно хорошо. Мо­ноклональные антитела к определенным поверхност­ным неспецифическим опухолевым антигенам вызыва­ют гибель опухолевых клеток. Неплохие результаты бы­ли получены при лимфопролиферативных заболевани­ях. При солидных опухолях иммунотерапия монокло-нальными антителами оказалась менее эффективной. Механизм противоопухолевого действия моноклональ­ных антител включает множество звеньев, одним из ко­торых, по-видимому, является активация комплемента. Подавления пролиферации опухолевых клеток мож­но добиться, используя моноклональные антитела к функционально значимым антигенам. Многообещаю­ще выглядят применение антител к факторам роста и ш рецепторам, а также активация или торможение сиг­нальных молекул. Как уже отмечалось, при раке молоч­ной железы уже применяется одобренный FDA препарат трастузумаб, представляющий собой моноклональные антитела к онкогену ERBB2. Подобных препаратов для лечения злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов пока нет, хотя уже проходят клиниче­ские испытания моноклональные антитела к факторам роста, в том числе к фактору роста эндотелия, и некото­рым сигнальным молекулам. Помимо недостатков, уже перечисленных в разделе, посвященном иммуносцин­тиграфии, следует отметить еще одно явление, ограни­чивающее возможности иммунотерапии моноклональ-ными антителами, — неоднородный состав антигенов, экспрессируемых опухолевыми клетками. Именно не­однородный состав антигенов объясняет то, что моно­клональные антитела связываются не со всеми опухоле­выми клетками.

Глава 20. Иммунология в диагностике и лечении злокачественных опухолей

Вместо чистых моноклональных антител можно при­менять моноклональные антитела, конъюгированные с разными веществами. Преимущество этого подхода за­ключается в том, что исчезает необходимость связыва­ния антитела с каждой опухолевой клеткой. Конъюгиро­ванные моноклональные антитела можно использовать для разных целей. Самая простая из них — доставка ра­диоактивного изотопа, цитостатика или токсина, на­пример рицина, к опухоли. С помощью антитела можно доставлять к опухоли неактивный предшественник ци­тостатика, который будет активироваться непосредст­венно в опухолевых клетках. Можно вводить нетоксич­ный предшественник цитостатика обычным путем, а с помощью антител доставлять к опухолевых клеткам фер­мент, который будет его активировать. Наконец, получе­ны бифункциональные антитела, связывающие одно­временно два антигена, например опухолевый антиген и определенный антиген Т-лимфоцитов или опухоле­вый антиген и токсин. Перечисленные методы имму­нотерапии изучались при раке предстательной железы, но по разным причинам пока не нашли клинического применения. Основные трудности при иммунотера­пии моноклональными антителами — неспецифиче­ское связывание и иммунизация мышиными антитела­ми. Предотвратить иммунизацию можно с помощью генноинженерных методик — замены аминокислотных последовательностей, характерных для мышиных анти­тел, на последовательности, характерные для человече­ских антител.

КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

И в клинических, и в экспериментальных исследовани­ях установлено, что неспецифические опухолевые ан­тигены способны вызывать клеточный иммунный от­вет. Например, если у мыши удалить индуцированную опухоль, а затем вновь ввести ее клетки в организм, то рост опухоли не возобновляется. В уничтожении опухо­левых клеток обязательно участвуют Т-лимфоциты. Иногда Т-лимфоциты больных со злокачественными опухолями удается активировать in vitro так, что они рас­познают неспецифические опухолевые антигены и про­являют цитотоксическое действие. К сожалению, унич­тожение опухоли иммунокомпетентными клетками и у человека, и у животных наблюдается редко, редко обна­руживаются и цитотоксические Т-лимфоциты, сенси­билизированные к разным неспецифическим опухоле­вым антигенам.

Тем не менее некоторые клинические наблюдения доказывают, что клеточный иммунный ответ на опухо­левые антигены действительно существует. Именно эти наблюдения заставляют ученых активно искать спосо­бы усиления противоопухолевого иммунитета. До не­давнего времени поиски были сосредоточены на раке почки и меланоме, поскольку известно, что нарушения иммунитета играют огромную роль в развитии этих опу­холей. Подтверждением служит самопроизвольное ис-

чезновение метастазов рака почки после нефрэктомии. Механизм этого явления не известен. Раньше считалось, что оно наблюдается у 1 % больных. Теперь предполага­ют, что его частота может достигать 6—8%. Возможно, удаление первичной опухоли приводит к устранению ингибиторов клеточного звена иммунитета. В пользу этой гипотезы говорит то, что инфильтрирующие опу­холь лимфоциты при раке почки имеют разнообразные дефекты рецепторов. Возможно, они образуются под действием опухолевого микроокружения.

Иммунотерапия

Еще один аргумент в пользу участия клеточного звена иммунитета в уничтожении опухолевых клеток — ре­зультаты различных видов иммунотерапии. В зависи­мости от роли, которая отводится иммунной системе больного, иммунотерапию можно условно разделить на активную и пассивную. Так, применение монокло­нальных антител можно считать пассивной иммуноте­рапией, а вакцинацию — активной, поскольку ее цель — стимуляция иммунного ответа в организме больного. Промежуточное положение занимает адоптивная им­мунотерапия. Ее суть — восстановить, изменить или усилить свойства эффекторных клеток иммунной сис­темы ex vivo, а затем вновь ввести эти клетки в организм больного, где будут происходить остальные иммунные реакции.

Вакцинация

Вакцинация в онкологии находится пока на стадии изучения, и хотя в отдельных случаях наблюдаются прекрасные результаты, говорить об эффективности метода в целом еще рано. Широко изучена вакцинация аутологичными опухолевыми клетками. Преимущество этого метода в том, что вакцина содержит индивидуаль­ный набор опухолевых антигенов, недостаток — в том, что не у каждого больного можно получить опухолевые клетки, а приготовление вакцины — исключительно трудоемкий процесс. При вакцинации аллогенными опухолевыми клетками используются готовые вакци­ны. Их можно производить в промышленном масштабе, они просты в применении, а идентификация антигенов, иммунный ответ на которые обеспечивает наиболее ак­тивное уничтожение опухолевых клеток, повышает эф­фективность. Однако аллогенные вакцины позволяют воздействовать лишь на часть опухолевых антигенов.

Вакцины готовят разными способами. Самый про­стой — использовать инактивированные опухолевые клетки. Для инактивации используют ультрафиолето­вое или рентгеновское излучение, циклическое замора­живание и оттаивание. Можно применять и неочищен­ные клеточные экстракты. Жизнеспособных опухолевых клеток они не содержат, поэтому инактивировать их не нужно. Кроме того, в них присутствуют мелкие частицы и белки, которые, вероятно, легче поддаются фагоцито­зу. Иммуногенность вакцин повышается при инкуба-

Глава 20. Иммунология в диагностике и лечении злокачественных опухолей

ции с цитокинами или при одновременном введении с ними (см. ниже), а также при трансфекции в опухолевые клетки генов, кодирующих иммуномодуляторы, напри­мер CD80. Проводятся клинические испытания вакци­ны из клеток рака предстательной железы, в которые введен ген гранулоцитарно-макрофагального колонне-стимулирующего фактора. Вакцины можно готовить из очищенных белков или пептидов. Так, проводятся кли­нические испытания вакцин, приготовленных из ПСА и простатического специфического мембранного анти­гена. Можно попытаться обойти представление антиге­на в ходе естественного иммунного ответа и стимулиро­вать ex vivo антигенпредставляющие клетки больного, например дендритные. Для этого используют антигены (пептиды или белки) или проводят трансфекцию гена, кодирующего антиген. В настоящее время изучается эффективность дендритных клеток, стимулированных простатическим специфическим мембранным антиге­ном и кислой фосфатазой, при раке предстательной же­лезы. Первые результаты применения этой вакцины об­надеживают.

Иммуномодуляторы

БЦЖ — это живая аттенуированная вакцина, эффек­тивная при некоторых злокачественных опухолях. На­значается БЦЖ местно, результаты системного при­менения БЦЖ при злокачественных опухолях пока неудовлетворительны. Использование БЦЖ при раке мочевого пузыря подробно описано в гл. 21. Механизм противоопухолевого действия БЦЖ не известен. Как полагают, оно обусловлено активацией макрофагов, лимфоцитов, дендритных клеток и NK-лимфоцитов. Действие БЦЖ носит сугубо местный характер, поэтому при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря эта вакцина неэффективна.

ИЛ-2 — цитокин с разнообразными иммунорегуля-торными свойствами. Регрессия опухоли у больных ра­ком почки и меланомой после введения препаратов ИЛ-2 оказалась первым бесспорным доказательством того, что иммунотерапия злокачественных опухолей возможна. ИЛ-2 стимулирует пролиферацию лимфоци­тов, усиливаетцитотоксическое действие Т- и NK-лим­фоцитов, а также выработку интерферона у и фактора некроза опухолей. Сам по себе ИЛ-2 цитотоксическо-го действия не оказывает, но его введение активирует эффекторные клетки иммунной системы — Т-, В- и NK-лимфоциты, а также лимфоциты, инфильтрирую­щие опухоль. Как уже отмечалось, рак почки — типич­ный пример злокачественной опухоли, при которой эффективна иммунотерапия. Более подробно о ней рассказано в гл. 22. Здесь же мы хотели бы отметить сле­дующее. Существует несколько схем применения пре­паратов ИЛ-2 при раке почки: в/в струйно в высоких до­зах (эта схема одобрена FDA), в виде длительной в/в инфузии и п/к в низких дозах. В высоких дозах препара­ты ИЛ-2 назначают только в стационаре. При этом от­мечаются тяжелые побочные эффекты — лихорадка,