Патогенез инфекций мочевых 1 page

ПУТЕЙ

Риск инфекций мочевых путей зависит от ряда факта- I ров. Главные из них — вирулентность возбудителя и I восприимчивость человека. Эти же факторы определя- I ют вероятность поражения почек при инфекциях ниж- I них мочевых путей.

Существует четыре механизма попадания возбудите-1 ля в мочевые пути.

1. Восходящий путь — самый частый путь распростра- I нения возбудителей инфекций мочевых путей у взрос­лых больных. Для женщин он особенно характерен, I потому что женский мочеиспускательный канал ко­роче мужского, промежность и преддверие влагали- ^; ща легче обсеменяются кишечной микрофлорой и | отсутствует такой защитный фактор, как секрет пред-1 стательной железы. Восходящей инфекции способ-1 ствуют половые сношения. С ними связаны многие случаи инфекций мочевых путей у женщин.

Глава 14. Бактериальные инфекции мочевых путей и половых органов

Таблица 14.1. Возбудители инфекций мочевых путей и половых органов

Кокки

Грамположительные Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus saprophyticus Стрептококки группы D Enterococcus faecalis Streptococcus bovis Streptococcus agalactiae

Грамотр и нательные Neisseria gonorrhoeae

Грамотрицательные пало чки

Citrobacter spp. Enterobacter spp. Escherichia coli Gardnerella vaginalis Klebsiella spp. Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

П рочи е

Chlamydia spp. (Chlamydia trachomatis) Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum

2. Гематогенный путь распространения инфекции встре­чается гораздо реже восходящего, однако может иг­рать роль в развитии инфекций мочевых путей у но­ворожденных. Именно таким образом распространя­ются возбудители туберкулеза, карбункула почки и паранефрита.

3. Лимфогенный путь наблюдается, по-видимому, очень редко. Способность бактерий проникать из толстой кишки в мочевые пути по лимфатическим сосудам не доказана.

4. Иногда инфекция распространяется на мочевые пути с соседних органов. Это может происходить при тя­желых воспалительных заболеваниях матки и придат­ков, абсцессах брюшной полости, особенно на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечни­ка, пузырно-влагалищном или пузырно-кишечном свище.

Факторы вирулентности бактерий

Примерно в 90% случаев первичные инфекции мочевых путей вызывает Escherichia coli. Лишь небольшое число более чем из 150 штаммов этого микроорганизма (пре­имущественно серотипы 01, 02, 04, Об, 018 и 075) мо-

Таблица 14.2. Устранимые причины возвратных ин­фекций мочевых путей

Инфицированный камень Хронический простатит

Инфекция в сморщенной почке при одностороннем пораже­нии

Удвоение и эктопия мочеточника Инородное тело

Дивертикул мочеиспускательного канала Губчатая почка при одностороннем поражении Инфицированная культя мочеточника после нефрэктомии Инфицированная киста мочевого протока Инфицированная киста почечной чашечки, сообщающаяся с почечной лоханкой Некроз почечных сосочков Тазовый абсцесс, сообщающийся с мочевым пузырем

гут обсеменять промежность и мочеиспускательный ка­нал, а также прикрепляться к эпителию половых органов и мочевых путей. Развитию инфекции способствует спо­собность этих микроорганизмов противостоять бакте­рицидным свойствам мочи и вырабатывать гемолизин.

Бактерии прикрепляются к эпителию с помощью фим­брии — нитевидных белковых структур, расположен­ных на их поверхности. Фимбрии различают по сродству к олигосахаридам на поверхности эпителиальных кле­ток, способности к гемагглютинации и типу блокирую­щих ее моносахаридов. Фимбрии типа 1 агглютинируют эритроциты морской свинки. Поскольку этот процесс блокирует D-манноза, гемагглютинацию, которую вы­зывают штаммы с фимбриями типа 1, называют чувстви­тельной к D-маннозе. Р-фимбрии агглютинируют чело­веческие эритроциты и не связываются с эритроцитами морской свинки. D-манноза на этот процесс не влияет, поэтому гемагглютинацию, которую вызывают штаммы с Р-фимбриями, называют нечувствительной к D-ман­нозе. Р-фимбрии связываются с остатками дигалактозы антигена Р, определяющего группу крови системы Р. Аналогичные гликолипидные антигены имеются в эпи­телии мочевых путей и почечных канальцев.

Способность бактерий прикрепляться к эпителию влияет на локализацию и, следовательно, тяжесть ин­фекции мочевых путей. По данным Дж. Каллениус и со-авт., при обследовании 97 детей с инфекциями мочевых путей и 82 здоровых детей Р-фимбрии были обнаруже­ны у 91 % штаммов Escherichia coli, выделенных из мочи больных острым пиелонефритом, у 19% штаммов, вы­деленных у больных с острым циститом, у 14% штам­мов, выделенных при бессимптомной бактериурии, и только у 7% штаммов, выделенных из кала здоровых де­тей. Похожие результаты получены при исследовании возбудителей первичного острого пиелонефрита у жен­щин. При вторичном пиелонефрите, возникающем на фоне органических или функциональных изменений мочевых путей, частота выделения штаммов с Р-фим­бриями ниже. Так, при рецидивирующих инфекциях мочевых путей на фоне пузырно-мочеточникового реф-люкса у большинства выделяемых штаммов Escherichia coli Р-фимбрии отсутствуют.

Глава 14. Бактериальные инфекции мочевых путей и половых органов

Штаммы Escherichia coli, вызывающие инфекции мо­чевых путей, как правило, имеют фимбрии обоих типов. Смена фаз роста, то есть появление или исчезновение фимбрий при изменении микроокружения, позволяет бактериям выживать в разных условиях. Так, в мочевом пузыре выживают преимущественно штаммы с фим-бриями типа 1, в верхних мочевых путях — штаммы с Р-фимбриями, при контакте с нейтрофилами — штам­мы, лишенные фимбрий, поскольку фимбрии обоих ти­пов облегчают фагоцитоз.

Восприимчивость к инфекции

Риск восходящей инфекции мочевых путей у женщин за­висит от восприимчивости влагалищного эпителия к бактериальному обсеменению. In vitro показано, что па­тогенные штаммы Escherichia coli легче прикрепляются к влагалищному эпителию, взятому у больных с рецидиви­рующими инфекциями мочевых путей, чем к эпителию, полученному у здоровых женщин. Это явление объясня­ют двумя причинами. Возможно, эпителиальные клет­ки больных экспрессируют больше гликолипидных и гликопротеидных рецепторов, с которыми связывает­ся Escherichia coli. He исключено, что у больных не сек-ретируются растворимые антигены А и В системы АВО. Полагают, что эти антигены препятствуют адгезии мик­роорганизмов к эпителию. Кроме того, здоровые и боль­ные с рецидивирующими инфекциями мочевых путей отличаются по фенотипу антигенов Льюис. Этот фено­тип определяет активность фукозилтрансфераз, которые присоединяют специфические моносахариды к рецепто­рам бактериальных адгезинов, препятствуя адгезии. При рецидивирующих инфекциях мочевых путей активность фукозилтрансфераз отсутствует, поэтому места связыва­ния бактериальных адгезинов остаются свободными.

Бактериальному обсеменению препятствует также нормальная микрофлора половых органов. Любой фак­тор, который влияет на состав микрофлоры (например, рН, секреция эстрогенов, применение антимикробных средств), влияет и на риск инфекции. Защитные факто­ры, действующие на уровне мочеиспускательного кана­ла, изучены мало. По-видимому, главные из них — ток мочи и секрет парауретральных желез. У мужчин важ­ным защитным фактором является секрет предстатель­ной железы. Один из его компонентов — цинк — обла­дает выраженными бактерицидными свойствами. При хроническом простатите содержание цинка в секрете предстательной железы резко снижено, что повышает риск рецидивирующих инфекций мочевых путей.

Важную роль в защите от инфекций мочевого пузыря играет его своевременное и полное опорожнение. В свя­зи с этим к острому циститу предрасположены больные с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и други­ми заболеваниями, для которых характерно появление остаточной мочи. Как уже отмечалось, риск инфекции тем выше, чем легче бактерии прикрепляются к эпите­лию. На этот процесс влияют содержание и состав му-

цинов на поверхности слизистой, вид и титр антител в моче, осмоляльность и рН мочи.

Риск инфекции верхних мочевых путей определяет­ся функцией пузырно-мочеточникового сегмента, пе­ристальтикой мочеточников и восприимчивостью моз­гового вещества почек. Все эти факторы существенно меняются при обструкции мочеточника, склерозе и ише­мии почки.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз инфекции мочевых путей обычно ставят на осно­вании общего анализа и посева мочи. При подозрении на пиелонефрит или простатит применяют методы, предна­значенные для уточнения локализации инфекции.

Сбор мочи

Достоверность результатов общего анализа и посева мо­чи во многом зависит от того, как она собрана. Так, из­бежать загрязнения мочи микрофлорой мочеиспуска­тельного канала и наружных половых органов можно только при надлобковой пункции мочевого пузыря, Этим способом получают мочу у грудных детей и боль­ных с повреждением спинного мозга. В остальных слу­чаях к нему прибегают только тогда, когда по-другому избежать загрязнения мочи не удается.

У мужчин мочу собирают при самостоятельном моче­испускании. Если больной может мочиться самостоя­тельно, мочевой пузырь лучше не катетеризировать. Необрезанные мужчины предварительно отводят край­нюю плоть и обмывают головку полового члена водой с мылом. Обрезанным мужчинам это не требуется. Число порций мочи зависит от цели исследования. Первые 10 мл — это моча из мочеиспускательного канала, сред­няя порция — из мочевого пузыря. При подозрении на простатит собирают секрет предстательной железы, по­лученный после массажа, а затем еще 10 мл мочи, в ко­торой может быть примесь секрета.

У женщин вероятность загрязнения мочи гораздо вы­ше, поскольку в нее легко попадают бактерии из вульвы и влагалища. Перед сбором мочи следует развести половые губы и тщательно промыть преддверие влагалища. Для ис­следования берут среднюю порцию мочи, полученной при самостоятельном мочеиспускании. Если несмотря на это в ней присутствует нормальная микрофлора влагали­ща или клетки плоского эпителия, прибегают к катетери­зации мочевого пузыря. При этом тоже берут среднюю порцию мочи. Поскольку даже однократная катетериза­ция мочевого пузыря может привести к инфекции моче­вых путей, после катетеризации профилактически назна­чают 1—2 дозы одного из антимикробных средств.

Общий анализ мочи

Предварительный диагноз инфекции мочевых путей не­редко можно поставить уже по результатам общего анали-

Глава 14. Бактериальные инфекции мочевых путей и половых органов

за мочи. После центрифугирования 10 мл мочи сливают почти всю надосадочную жидкость, а полученный осадок встряхивают в нескольких каплях оставшейся жидкости. Взвесь переносят на предметное стекло, накрывают по­кровным и исследуют сначала под малым, а затем под большим увеличением. При этом отмечают присутствие бактерий, эпителиальных клеток, кристаллов, подсчиты­вают число лейкоцитов и эритроцитов. При микроскопии мочевого осадка бактериурия выявляется только при кон­центрации бактерий не менее КР мл^-1. Лейкоцитурию вы­явить легче. Об инфекции следует думать при наличии не менее 3 лейкоцитов в поле зрения при большом увеличе­нии микроскопа. У здоровых такая картина встречается редко. Чувствительность определения лейкоцитурии в ди­агностике инфекций мочевых путей составляет 80—95%, специфичность — 50—76%. Примерно у половины боль­ных острым циститом наблюдается микрогематурия.

Диагностика инфекций мочевых путей с помощью тест-полосок менее чувствительна, чем микроскопия мочевого осадка. Бактериурию выявляют с помощью тест-полосок для определения нитритов, которые обра­зуются под действием нитратредуктазы бактерий, лей­коцитурию — с помощью тест-полосок для определе­ния лейкоцитарной эстеразы. Чувствительность этих методов составляет 56—92%, специфичность достаточ­но велика. Тест-полоски применяют в основном для об­следования здоровых.

Посев мочи

При посеве мочи определяют концентрацию бактерий и вид возбудителя. Посев лучше выполнять сразу после сбора мочи или после хранения в холодильнике не более 24 ч. Для посева на чашку Петри необходимо не более 0,1 мл мочи. Через несколько часов микроорганизмы, раз­множаясь, образуют на поверхности среды характерные колонии. Их число соответствует числу бактерий, что по­зволяет определить концентрацию бактерий в 1 мл мочи. Раньше считали, что об инфекции можно говорить толь­ко тогда, когда концентрация бактерий в моче превыша­ет 10⁵ мл^-1. При более низкой концентрации бактериу­рию считали следствием загрязнения мочи. Его частота достигала 20%. Позже было выяснено, что инфекция мо­чевых путей у женщин может наблюдаться, когда кон­центрация бактерий в моче составляет 10²—ТО⁴ мл^-1, по­этому сейчас при наличии симптомов диагностически значимой считают концентрацию более 10² мл"¹.

Уточнение локализации инфекции

Существует методика, позволяющая уточнять локализа­цию инфекции мочевых путей: верхние или нижние, правая или левая почка. Сначала катетеризируют мочевой пузырь. После сбора мочи его многократно промывают стерильным физиологическим раствором. Затем в моче­вой пузырь вводят два мочеточниковых катетера. Через них получают контрольные образцы мочи из мочевого

пузыря. Затем катетеризируют оба мочеточника, прово­дят катетеры до почечных лоханок и берут с каждой стороны еще несколько образцов мочи. Пример такого исследования представлен в табл. 14.3. С помощью этой методики выяснено, что примерно у половины больных с бактериурией возбудитель находится в мочевом пузы­ре, еще у половины — в почках.

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

Цель антимикробной терапии при инфекциях мочевых путей — полное устранение бактериурии. Если концен­трация бактерий в моче снижается, но бактериурия со­храняется, лечение следует считать неэффективным. Наличие или отсутствие бактериурии после лечения по­зволяет дифференцировать различные формы рециди­вирующих инфекций мочевых путей.

Выбор препарата

Антимикробные средства для лечения инфекций моче­вых путей должны создавать высокую концентрацию не столько в крови, сколько в моче. Поскольку большинст­во антимикробных средств выводится почками, их кон­центрация в моче обычно значительно выше, чем в крови и тканях. В результате бактерицидную концентрацию обычно создают меньшие, чем для лечения других ин­фекций, дозы препарата. В табл. 14.4 представлены ос­новные препараты для лечения инфекций мочевых пу­тей, их дозы и концентрации в сыворотке и моче, в табл. 14.5 — самые частые возбудители инфекций моче­вых путей и активные в отношении них препараты.

тмп/смк

ТМП/СМК — комбинированный препарат, нарушаю­щий обмен фолиевой кислоты в бактериальных клетках. Он активен в отношении большинства уропатогенных бактерий, за исключением энтерококков и Pseudomo-nasspp. Широкое использование ТМП/СМК объясняет­ся его эффективностью и низкой стоимостью. Однако в основном из-за сульфонамидной группы применение ТМП/СМК часто сопровождается побочными действия­ми: аллергическими реакциями, сыпью, желудочно-ки­шечными нарушениями и фотосенсибилизацией. При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, де­фиците фолиевой кислоты и СПИДе возможны гемато­логические нарушения. ТМП/СМК значительно увели­чивает протромбиновое время у больных, принимающих непрямые антикоагулянты. Во время беременности этот препарат противопоказан из-за риска токсического дей­ствия на печень плода. Вместо ТМП/СМК можно назна­чать триметоприм. Он столь же эффективен, но реже оказывает побочное действие.

Фторхинолоны

Фторхинолоны ингибируют бактериальную ДНК-гира-зу — фермент, участвующий в репликации. Эти препара-

Глава 14. Бактериальные инфекции мочевых путей и половых органов

ты обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамотрицательных представителей ки­шечной микрофлоры, в том числе Pseudomonas spp., и Staphylococcus spp., но не действуют на анаэробов и поч­ти не действуют на Streptococcus spp. Этим объясняется, что фторхинолоны почти не нарушают состав нормаль­ной микрофлоры кишечника. Среди побочных действий следует отметить легкие желудочно-кишечные наруше­ния, дурноту, головокружение. Фторхинолоны противо­показаны детям, беременным и при кормлении грудью, поскольку в эксперименте показано, что они нарушают формирование хрящевой ткани.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин ингибирует несколько бактериальных ферментов. Он особенно активен в отношении большин-

Таблица 14.3. Определение локализации инфекции мо­чевых путей

КМП — образец мочи, полученный при катетеризации мочевого пузыря, ЛМ._, — образцы мочи, полученные при катетеризации левого мочеточника, ПМ_|3 — образцы мочи, полученные при катетеризации правого мочеточника, ПМП — образец мочи, по­лученный после промывания мочевого пузыря. Stamey ТА: Pathogenesis and Treatment of Urinary Tract Infections. Williams & Wilkins, 1980.

ства грамотрицательных палочек (за исключением Pseu­domonas spp. и Proteus spp.), Staphylococcus spp. и энте­рококков. Нитрофурантоин быстро выводится почками и никогда не достигает высокой концентрации в сыво­ротке. При инфекциях почки и осложненных инфекци­ях нижних мочевых путей его не применяют. Побочные эффекты — желудочно-кишечные нарушения и пери­ферическая полинейропатия. Нитрофурантоин проти­вопоказан при почечной недостаточности и заболева­ниях, сопровождающихся нейропатией, например при сахарном диабете и авитаминозе В,₂. При длительном применении возможны острый или подострый пневмо-нит и пневмосклероз. Однако в целом нитрофурантонн оказывает минимальное системное действие, к нему редко вырабатывается устойчивость, поэтому его с ус­пехом применяют для длительной антимикробной про­филактики.

Аминогликозиды

Аминогликозиды ингибируют синтез белка, инактиви-руя рибосомы бактерий. Эти препараты активны в от­ношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas spp. Они действуют синергично с ампициллином на энтерококков, поэтому эту комби­нацию применяют для эмпирического лечения тяжелых инфекций мочевых путей, когда показано парентераль­ное введение препаратов. Хорошо известно нефроток-сическое действие аминогликозидов, поэтому их не применяют при почечной недостаточности. Поскольку о риске нефротоксического действия позволяет судить концентрация препаратов в сыворотке, ее контроль обязателен у всех больных, длительно получающих ами­ногликозиды. Аминогликозиды оказывают также ото-токсическое действие, которое проявляется снижением слуха и вестибулярными нарушениями.

Цефалоспорины

Цефалоспорины, как и другие Р-лактамные антибиоти­ки, нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Они действуют на большинство уропатогенных бактерий, хо­тя спектр действия зависит от поколения препарата. Це­фалоспорины первого поколения активны в отношении грамположительных бактерий, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Klebsiella spp. Спектр действия цефалоспоринов второго поколения расширен за счет анаэробов. Кроме того, они более активны в отношении Haemophilus in-! fluenzae. Цефалоспорины третьего поколения действуют на еще большее число грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas spp. Цефалоспорины реже, чем пенициллины, вызывают аллергические реакции, одна­ко их применение может приводить к псевдомембраноз-ному колиту. Прием цефалоспоринов внутрь может со­провождаться желудочно-кишечными нарушениями.

Пенициллины

Поскольку природные пенициллины почти не дейст­вуют на грамотрицательные бактерии, при инфекциях

Глава 14. Бактериальные инфекции мочевых путей и половых органов 239

Таблица 14.4. Концентрации антимикробных средств в сыворотке и моче у взрослых

Максимальная кон­
центрация в сыво- Средняя концентра-
ротке, мкг/мл_______ ция в моче, мкг/мл

Jio3<L

Stamey ТА: Pathogenesis and treatment of Urinary Tract Infections, Williams & Wilkins, 1980.

мочевых путей их назначать бесполезно. Аминопени-циллины (ампициллин и амоксициллин) активны в от­ношении Staphylococcus spp., энтерококков, Escherichia coli и Proteus mirabilis. Недостаток аминопеницилли-нов — частое развитие устойчивости. Чтобы преодолеть ее, применяют комбинации пенициллинов с ингибито­рами В-лактамаз (например, клавулановой кислотой). Однако это удорожает лечение. Пенициллины, активные вотношении Pseudomonas spp., действуют и награмотри-цательные, и на грамположительные бактерии. Однако высокая стоимость ограничивает их применение инфек­циями, вызванными больничной микрофлорой. Среди побочных действий следует отметить аллергические ре­акции, желудочно-кишечные нарушения (понос особен­но часто вызывает ампициллин). Возможен псевдомем-бранозный колит.

Антимикробная профилактика при эндоскопических вмешательствах на мочевых путях

Эндоскопические вмешательства на мочевых путях от­носятся к чистым операциям, поэтому антимикробная профилактика при них показана только при наличии эндопротезов, высоком риске инфекционного эндокар­дита или осложнений, обусловленных инфекцией, на­пример у больных сахарным диабетом и иммунодефи-цитами, у детей младшего возраста и пожилых. Нужна ли антимикробная профилактика в прочих случаях, ос­тается предметом споров.

Диагностическая цистоскопия в амбулаторных усло­виях — процедура безопасная и достаточно безболез­ненная. Риск инфекционных осложнений после нее не выше, чем после катетеризации мочевого пузыря. По

данным контролируемого клинического испытания, частота бактериурии после амбулаторной цистоскопии не зависит от антимикробной профилактики. По дан­ным других исследований, частота инфекционных ос­ложнений цистоскопии в отсутствие антимикробной профилактики составляет 1—4%. У женщин их риск, по-видимому, выше. Так, поданным контролируемого клинического испытания, частота инфекционных ос­ложнений трансуретральных вмешательств была стати­стически достоверно выше у женщин, получавших пла­цебо.

При инфекциях мочевых путей, подтвержденных ре­зультатами посева мочи, перед эндоскопическим вме­шательством необходимо устранить бактериурию. В противном случае по крайней мере у 50% больных раз­вивается бактериемия. Обязательна антимикробная про­филактика и при высоком риске инфекционного эндо­кардита — у больных с протезированными клапанами или пороками сердца. В этой группе больных антимик­робную профилактику проводят перед любым вмеша­тельством на мочевых путях и половых органах, вклю­чая катетеризацию мочевого пузыря, цистоскопию, бу-жирование мочеиспускательного канала. Применяют антибиотики широкого спектра действия. Одна из ре­комендуемых схем: ампициллин в комбинации с гента-мицином в/м за 30 мин до вмешательства и амоксицил­лин внутрь через 6 ч. При аллергии к пенициллинам применяют ванкомицин в комбинации с гентамицином в/в за 1 ч до вмешательства. При необходимости через 8 ч эти препараты вводят повторно.

Что делать, когда результат посева мочи до эндоскопи­ческого вмешательства не известен? Ведь частота бакте­риурии у урологических больных в отсутствие симпто­мов инфекций мочевых путей составляет 6—12%, а риск

Глава 14. Бактериальные инфекции мочевых путей и половых органов

Таблица 14.5. Выбор антимикробного средства в зависимости от возбудителя инфекции мочевых путей

бактериемии после вмешательств на мочевых путях и половых органах в этой группе достигает 67%. Во избе­жание тяжелых осложнений следует проводить анти­микробную профилактику всем больным, которым не проведен посев мочи, начиная ее до эндоскопического вмешательства и продолжая в течение суток после него. Частота бактериурии после ТУР предстательной же­лезы составляет 6—64%. Тому, насколько эффективна антимикробная профилактика при этой операции, ко­гда, в каких дозах и как долго применять препараты, бы­ли посвящены несколько исследований. Так, если ан­тимикробную профилактику начинать до операции и продолжать в течение 3 нед после нее или прекращать одновременно с удалением постоянного мочевого кате­тера, частота инфекционных осложнений снижается до 0—12%. Эффективно и однократное введение антимик­робных средств во время операции. Так, цефтриаксон, 1 г в/в однократно, снижает частоту послеоперацион­ной бактериурии с 26 до 9%. По некоторым данным, длительные курсы антимикробной профилактики и од­нократное применение препаратов одинаково эффек­тивны. По данным еще одного исследования, эффек-