Аутосомно-доминантный тип наследования

При аутосомно-доминантном типе наследования гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки поражаются одинаково. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных, доминантные мутации не приводят к инактивации функции кодируемого белка. Их действие обусловлено снижением дозы нормального аллеля (так называемая гаплонедостаточность) или появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства. Риск рождения больных детей

в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом (супругой) составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания часто носят семейный характер и передаются из поколения в поколение или, как говорят, «по вертикали», причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного.

Больные и его родители обязательно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании семьи, т.е. планировании рождения ребенка. Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. В абсолютном большинстве случаев новые доминантные мутации (мутации de novo) возникают в сперматозоиде в периоде его сперматогенеза, естественно, у будущих отцов. В этом случае заболевание в семье аутосомно-доминантного типа наследования будет спорадическим, так как мутация возникает только в одной половой клетке (гамете). В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же как в любых других семьях. У больного же риск рождения такого же больного ребенка независимо от пола составляет 50%, в том случае, если он доживает до фертильного возраста и физически способен к оплодотворению. Наиболее ярким примером такой патологии является распространенная хондродистрофия. Страдающие этим заболеванием психически и физически совершенно сохранные люди и способны вести нормальный образ жизни.

Исключением из правил являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какиелибо внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровы, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, т. е. внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины «пенетрантность» и «экспрессивность» в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским (1900-

1981). Примерами аутосомно-доминантных заболеваний являются туберозный склероз (синдром Бурневиля), различные наследственные коллагенопатии, включая синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, хондродисплазии, тугоухость, нарушения дентино- и амелогенеза, а также многие другие заболевания.

Болезнь Марфана. Наиболее известным заболеванием с аутосом- но-доминантным типом наследования является болезнь Марфана, описанная в1896 г. французским педиатром Marfan Antonin Bernard - 1858-1942. Болезнь Марфана относится к наследственным заболеваниям соединительной ткани, характерными клиническими проявлениями которого являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны различная экспрессивность и высокая пенетрантность. Популяционная частота составляет 1:25 000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина - белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области 15-й хромосомы (15q21.1) и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм болезни Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни больного. Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина диагностировано у больных с классическими вариантами болезни Марфана. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, т. е. описаны только у одного больного или в одной семье.

По утверждению американских врачей, президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болез- нью Марфана. На рис. 11 представлена родословная президента, составленная по публикации В.П. Еркова «Знаменитый случай синдрома Марфана у Линкольна» («Санкт-Петербургские врачебные

ведомости». 1993,? 2, с. 70-71). Описание родословной: I-1-больная болезнью Марфана (бМ); II-1-Ненси Хенке, бМ?; III-1-А.Линкольн (1809-1865), бМ, III-2 и III-3-бМ?; IV-1-бМ, умер от воспаления легких; IV-2-Тэдд, бМ?; IV-4-Роберт; V-1-Авраам II. бМ.

Синдром Апера считается наиболее известным и распространенным заболеванием среди группы наследственных синдромов - акроцефалосиндактилий. Типичными для синдрома Апера признаками являются высокий («башенный») череп, высокий широкий плоский или выпуклый лоб, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, экзофтальм, седловидная переносица, гипоплазия верхней челюсти, аномалия зубов, «готическое нёбо» (нередко расщелина верхней губы и нёба), а также синдактилия всех пальцев рук и стоп. Интеллект снижен.

Тип наследования синдрома Апера аутосомно-доминантный. Чаще наблюдается мутация de novo. Мутантный ген расположен на 10-й хромосоме. Популяционная частота составляет 1 на 160 тыс. населения.

Швейцарскому педиатру Гвидо Фанкони (1882-1973) приписывают изречение: «Болезни редки, пока мы о них мало знаем». Наследственные болезни крайне редки в популяции. К ним относится и синдром Апера. Но если в семье есть такой больной, то для мамы такого мальчика или девочки частота заболевания составляет 1 из 1. Поэтому если это описание поможет врачу в постановке диагноза хотя бы одному больному за многие годы работы и последний будет направлен на оперативное лечение, то труд оправдан. На рис. 12 представлен фенотип девочки с синдромом Апера. На рис. 13-16 отражены результаты оперативного лечения этой же больной.

В силу полной синдактилии, практически отсутствия пальцев на руках, имеется только ладошка, владение руками у ребенка резко ограничено. В ряде источников следует, что этот дефект не корригируется. В публикации И.В. Шведовченко, А.А. Корюкова, А.А. Кольцова, В.Г. Вахарловского «Акроцефалосиндактилия у детей: особенности патологии и ортопедические аспекты абилитации» (Вестник всероссийской гильдии протезистов-ортопедов. 2006.? 1 (23), с. 16-26) изложен метод хирургического лечения деформации кистей, в результате которого сформирована трехпалая кисть. Больная получила возможность различных видов схвата, в частности возможность удерживать кусок булки и ложку в руках.

Хирургическое лечение патологии кистей многоэтапно. Его конечной целью является формирование пятипалых кистей с нормальным противопоставленным I пальцем.