Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования

При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в Х-хромосоме. Тип наследования может быть доминантный, сцеп- ленный с полом и рецессивный, сцепленный с полом. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом (тип наследования доминантный, сцепленный с полом), то больными могут быть как мужчины, так и женщины. Однако от больного отца заболевание передается с вероятностью 100% только девочкам, но не мальчикам, получающим от отца Y-хромосому. Риск передачи доминантной Х-сцепленной мутации от больной матери детям составляет 50%. Болезнь с равной вероятностью может быть унаследована как дочерью, так и сыном. К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования относится известная детским врачам патология витамин D-резистентный рахит (синонимы: гипофосфатемия, семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет). Диагноз этого тяжелейшего рахита, который не проходит даже под воздействием больших доз витамина D, подтверждается наличием подобного заболевания у части родственников как мужского, так и женского пола. На рис. 17 представлена родословная больной с витамин^-резистентным рахитом, на которой прослежена передача мутантной хромосомы из поколения в поколение.

Синдром Ретта описан австрийсим педиатром A. Rett в 1966 г. Тип наследования доминантный, сцепленный с полом. Популяционная частота 1 на 10-15 тыс. новорожденных девочек. Среди умственно отсталых девочек частота заболевания составляет 2,48%. Плоды мужского пола элиминируют во II триместре беременности матери. В литературе имеются крайне редкие описания синдрома Ретта у мальчиков. Примерно до 1 года-1,5 лет ребенок ничем не отличается от своих сверстников. В дальнейшем отмечается прогрессирующая задержка умственного развития вплоть до степени идиотии, нарушение походки, эпилептиформные пароксизмы. На фоне потери способности к целенаправленным движениям рук появляются стереотипные автоматизмы типа «умывания рук» (hand washing), которые наблюдаются во время бодрствования. Этот симптом является безошибочным признаком для установления синдрома Ретта. На рис. 18 и 19 представлены девочки с синдромом Ретта с характерным положением обеих кистей. Лечение не разработано.

Гораздо чаще Х-сцепленные заболевания наследуются по рецессивному типу. Отличительным свойством заболеваний с рецессивным

Х-сцепленным типом наследования является то, что в семье болеют мужчины, а мутантный аллель они наследуют от своей практически здоровой матери, гетерозиготной по мутантному аллелю. При составлении родословной у таких матерей нередко наблюдаются больные братья или дяди (рис. 22). Больные мужчины могут передавать свое заболевание только через поколение и только внукам (но не внучкам) через свою здоровую, но носительницу мутантного гена дочь, так называемого гетерозиготнго носителя данной мутации. Таким образом, если проследить в родословной наследование по мужской линии рецессивного Х-сцепленного заболевания, то получится что-то вроде «хода шахматного коня».

Наиболее известными Х-сцепленными заболеваниями обсуждаемого типа наследования являются гемофилии А и В, а также тяжелейшая патология мышечной системы - миодистрофия Дюшенна-Беккера. В основе развития гемофилии А лежат мутации гена, ответственного за синтез VIII фактора свертываемости крови, а при гемофилии В дефектным оказывается IX фактор свертываемости крови. Оба гена, кодирующие факторы VIII и IX, локализованы в длинном плече Х- хромосомы в областях q28 и q27.1-2 соответственно. Известно, что при гемофилии наблюдается нарушение свертываемости крови, и самые незначительные порезы могут привести больного без специальной гематологической помощи к летальному исходу. Отметим, что у женщин-носительниц гена гемофилии (так называемых «кондукторов»), в отдельных случаях наблюдается склонность к кровотечениям, что выражается в обильных месячных и длительных кровотечениях во время родов. Это обстоятельство необходимо учитывать акушерамгинекологам при работе с женщинами-носителями мутантных аллелей в любом из генов гемофилии А или В.

В очень редких случаях заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования может проявляться у женщин. В первую очередь к этому может привести наличие хромосомных перестроек, затрагивающих область локализации мутантного гена. В частности, это возможно, если женщина имеет кариотип 45,Х, что бывает при синдроме Шерешевского-Тернера, и эта единственная половая хромосома является мутантной по гену, локализованному в Х-хромосоме. Другой пример. Девочка может страдать гемофилией при гомозиготном носительстве мутации в том случае, например, если ее отец болен гемофилией, а мать гетерозиготна по мутантному аллелю.

Больные миодистрофией с формой Дюшенна до фертильного возраста или не доживают, или из-за тяжести состояния неспособны к воспроизводству потомства. При форме Дюшенна заболевание манифестирует в среднем в возрасте 2-5 лет. Одним из характерных признаков заболевания является формирование псевдогипертрофий икроножных мышц голеней (рис. 20-21). Прогноз для жизни неблагоприятный. Больные погибают в возрасте до 20-25 лет. При форме Беккера болезнь манифестирует в возрасте больных от 5 до 40 лет и прогноз для жизни благоприятный. Интеллект у этих больных достаточный для семейной жизни, могут иметь детей. Описаны единичные случаи миодистрофии Дюшенна-Беккера у девочек. Эти девочки оказались носительницами транслокаций, включающих мутантный ген миодистрофии Дюшенна-Беккера. Цитогенетические и молекулярные обследования этих очень редких пациенток способствовали более точному картированию и идентификации гена миодистрофии Дюшенна-Беккера в области Х-хромосомы (Xp 21.2).

Для гемофилии А и В, также как для миодистрофии ДюшеннаБеккера, определен спектр наиболее частых мутаций и разработаны методы их молекулярной диагностики. Частой причиной наиболее тяжелых форм гемофилии А является специфическая внутригенная инверсия (последовательность генов в участке хромосомы изменены на обратную). В 65-70% у больных миодистрофией Дюшенна-Беккера диагностируют протяженные внутригенные делеции (участки утраты гена), затрагивающие несколько соседних экзонов. Их молекулярную диагностику проводят с использованием множественной ПЦР. Специальные (более сложные) методы разработаны для выявления гетерозиготных носителей мутаций. Это позволяет в семьях высокого риска проводить профилактику этих тяжелейших заболеваний методом пренатальной диагностики. В 30-40% семей мать больного миодистрофией мальчика не является носительницей мутации, а болезнь у ее сына развивается в результате спонтанного возникновения такой мутации в яйцеклетке в процессе оогенеза. Такую ситуацию очень важно диагностировать, так как в этом случае риск повторного рождения больного ребенка может быть значительно меньше и в некоторых случаях не превышает общепопуляционного. Серьезную проблему для медико-генетического консультирования представляют случаи гонадного мозаицизма, обусловленного возникновением мутации в части первичных половых клетках, т. е. на ранних стадиях внутриутробного развития будущей матери. Считается, что 6-7%

всех спорадических случаев являются следствием гонадного мозаицизма у матери. При этом оценить число яйцеклеток с аберрантным клоном ооцитов не представляется возможным.

Эмпирический риск повторного рождения больного ребенка в спорадических случаях миодистрофии Дюшенна и при отсутствии доказательств гетерозиготного носительства мутации у матери достигает 14%.

На рис. 22 представлена родословная пробанда М-й, 26 лет (11-4), являющейся носительницей мутации в гене мидистрофии Дюшенна. Прослежена мутантная хромосома (Х-о) у женщин-носительниц мутации и мальчиков, страдающих миодистрофией Дюшенна. У пробанда наблюдается беременность сроком 9 недель. У плода (111-5) пренатально был определен мужской пол. Следовательно, риск поражения составляет 50%. Поэтому следующим этапом было молекулярно-генетическое обследование плода по диагностике миодистрофии Дюшенна, которая и была у него установлена.

Предпочтительно пренатальную диагностику проводить при сроке беременности матери 9-10 нед.