Болезни экспансии, или динамические мутации

Болезни экспансии обусловлены аномальным превышением (экспансией) числа копий тандемных тринуклеотидных повторов, рас- положенных в регуляторных или кодирующих областях генов. Такой тип генетических нарушений получил название динамических мутаций. В настоящее время насчитывается более 20 болезней экспансии. Самыми распространенными среди них являются хорея Гентингтона, синдром Мартина-Белл (синдром фрагильной или ломкой Х-хромосомы), миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, спиноце- ребеллярные атаксии и ряд других. Механизмы патогенетического действия динамических мутаций зависят от расположения и специфики экспансированного повтора, а тяжесть течения заболевания определяется длиной экспансии (числом повторов). При тяжелых формах заболевания идентифицируются более длинные экспансии. Впервые динамические мутации были идентифицированы при синдроме Мартина-Белл - сцепленной с полом олигофренией, сочетающейся с макроорхизмом и определенными лицевыми и соматическими аномалиями (рис. 25). При этом заболевании экспансии подвергается CGG-повтор, расположенный в промоторной области гена FRAX. В норме количество CGG триплетов не превышает 40. У больных это число может увеличиваться до 1000, причем, как правило, увеличение происходит в два этапа. Сначала появляется аллель с числом повторов в диапазоне от 40 до 50 - это премутация. Больные, несущие премутацию, имеют очень мягкие клинические проявления синдрома Мартина-Белл. Поэтому их называют нормальными трансмиттерами. Однако у внуков таких больных может наблюдаться тяжелейшая форма олигофрении, так как при наследовании прему-

тации дочерью нормального трансмиттера и ее прохождении через оогенез может происходить дальнейшее достаточно резкое нарастание числа CGG-копий до нескольких сотен или даже 1000 триплетов с образованием мутации. Такой характер наследственной передачи синдрома Мартина-Белл получил название парадокса Шермана в честь клинициста, впервые описавшего это явление.

Таким образом, для многих болезней экспансии характерны следующие особенности наследования: полудоминантный характер, антиципация - нарастание тяжести течения заболевания в ряду поколений и геномный импринтинг. Увеличение длины CGG-пов- тора, расположенного в промоторной области, нарушает регуляцию экспрессии гена FRAX и приводит к его частичной или полной инактивации. Совершенно иной механизм патогенетического действия динамических мутаций лежит в основе развития тяжелых ней- родегенеративных заболеваний, таких как хорея Гентингтона или спиноцеребеллярные атаксии. В этих случаях причиной заболевания являются относительно небольшие экспансии CAG-повторов, локализованных в кодирующих областях соответствующих генов. Если в норме количество копий CAG-повтора не превышает 20, максимум 40, то у больных оно может достигать от 40 до 60, максимум 80 триплетов. В качестве примера в таблице представлены значения CAG-триплетов в норме, у носителей премутации и у больных хореей Гентингтона.