Классификации мутаций

В зависимости от того, какой признак положен в основу, на сегодняшний день существует не­сколько систем классификации мутаций:

1. По способу возникновения различают спон­танные и индуцированные мутации. Спонтанные мутации происходят в природе крайне редко с час­тотой 1 — 100 на миллион экземпляров данного гена. В настоящее время очевидно, что спонтанный му­тационный процесс зависит как от внутренних, так и от внешних факторов, которые называют мутаци­онным давлением среды.

Индуцированные мутации возникают при воз­действии человека на объекты мутагенами — фак­торами, вызывающими мутации. Мутагены бы­вают трех категорий:

физические (радиация, электромагнитное из­лучение, давление, температура и т.д.);

химические (цитостатики, спирты, фенолы, циклические ароматические соединения, иприт);

биологические (бактерии и вирусы).

Организмы, у которых произошла мутация, называются мутантами.

2. По отношению к зачатковому пути — сома­тические и генеративные мутации. Генеративные мутации возникают в репродуктивных тканях и поэтому не всегда выявляются. Для того чтобы выявилась генеративная мутация, необходимо, чтобы мутантная гамета участвовала в оплодо­творении, причем аллель другой гаметы не до­лжен быть доминантен в случае, если мутация

рецессивна.

3. По адаптивному значению выделяют по­ложительные, отрицательные и нейтральные му­тации. Эта классификация связана с оценкой жиз­неспособности образовавшегося мутанта.

4. По изменению генотипа мутации бывают генные, хромосомные, геномные.

5. По локализации в клетке — ядерные и цитоплазматические.

12.2.2. Генные мутации

Генные (точковые) мутации затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов, при этом один нуклеотид (или нуклеотидная последо­вательность) может превратиться в другой, мо­жет выпасть, продублироваться, а группа нуклео­тидов может развернуться на 180 градусов.

Например, широко известен ген человека, от­ветственный за серповидно-клеточную анемию

Не хватает стр 196-167

делеции — или нехватка, утрачен внутренний участок хромосомы, теломера не затронута(см. рис. 12.1);

инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Инвертированный участок может включать (перецентрическая инверсия) или не вклю­чать центромеру (парацентрическая инверсия).

Межхромосомные перестройки — транслока­ции, при которых участок хромосомы перемеща­ется (транслоцируется) на другое место негомоло­гичной хромосомы, попадая при этом в другую группу сцепления.

Выделяют несколько типов транслокаций:

реципрокные — взаимный обмен участками негомологичных хромосом (рис. 12.2);

нереципрокные (транспозиции) — участок хро­мосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена (рис. 12.2);

дицентрические (полицентрические) — слияние. двух (или более) фрагментов негомологичных хро­мосом, несущих участки с центромерами (рис. 12.3);

центрические (робертсоновские) — происходят при слияниии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием од­ной мета- или субметацентрической хромосомы (рис. 12.4).

Хромосомные мутации могут обладать стено­типическим проявлением. Наиболее известными примерами служат синдром «кошачьего крика» (плач ребенка напоминает мяуканье кошки, но это аномалия не только голосового аппарата, но и на­рушение центральной нервной системы), синдак­тилия (сросшиеся пальцы) и т.д. Синдром «кошачь­его крика» возникает при гетерозиготности (гомо­зиготные делении обычно летальны) по делеции в коротком плече пятой хромосомы (рис. 12.5).

Обычно носители данной делеции погибают в младенчестве или в раннем детстве. Гетерозигот­ные делеции в других хромосомах человека — 4, 13, 18 также приводят к тяжелым соматическим и умственным расстройствам.

Инверсии меняют последовательность сцепле­ния генов. При перицентрических инверсиях мо­жет измениться и конфигурация хромосом, в слу­чае, если инвертированный участок асимметричен относительно центромеры. Например, у человека 17 хромосома отличается от такой же хромосомы шимпанзе одной перицентрической инверсией, при этом у человека эта хромосома акроцентрична, тог­да как у шимпанзе — метацентрик.

На рис. 12.6 и 12.7 изображены генетические последствия кроссинговера парацентрической и перицентрической гетерозиготных инверсий.

Видно, что из четырех хромосом, образовавших­ся в процессе мейоза, в случае парацентрической инверсии у одной хромосомы отсутствует центро­мера, другая хромосома содержит две центроме­ры, две хромосомы остаются нормальными — их кроссинговер не затронул. В случае перицентри-ческой инверсии две хромосомы также остаются незатронутыми, в третьей — некоторые гены утра­чены, а в четвертой — дуплицированы. Гетерози­готные по инверсиям организмы часто бывают сте­рильны, т.к. часть образующихся гамет не способ­на к образованию жизнеспособных зигот.

Чаще хромосомные мутации приводят к пато­логическим нарушениям в организме, но рядом ав­торов была показана и ведущая роль хромосомных перестроек в процессе эволюции. Например, у чело­века 23 пары хромосом, а у крупных человекооб­разных обезьян — 24. Предполагают, что в процес­се эволюции произошла, по крайней мере, одна робертсоновская перестройка (два плеча второй хро­мосомы человека соответствуют 12 и 13 хромосомам шимпанзе и 13 и 14 хромосомам гориллы и орангу­танга), хромосомы 4, 5, 12 и 17 человека и шимпан­зе отличаются перицентрическими инверсиями.

Для обозначения хромосомных перестроек была разработана специальная номенклатура (табл. 12.1).

Все символы перестроек помещают перед обо­значением измененных хромосом, а перестроен­ные хромосомы заключают в скобки, например:

46, XX, del (Xq) — женский кариотип с 46 хромо­сомами и делецией длинного плеча Х-хромосомы;

46, ХУ, г (18) — мужской организм с 46 хромо­сомами и кольцевой восемнадцатой хромосомой;

45, XX, rob (15; 21) — женский кариотип с 45 хромосомами и робертсоновской транслокацией между 15 и 21 хромосомами;

46, ХУ, t (2; 5) (q21; q31) — транслокация про­изошла между сегментами 21 и 31 длинных плеч хромосом 2 и 5, соответственно.

12.2.4. Геномные мутации

Геномные мутации связаны с нарушением чис­ла хромосом в кариотипе и могут быть двух ви­дов: полиплоидными и анеуплоидными.

Полиплоидия — изменение хромосом в кари­отипе, кратное гаплоидному набору (среди жи­вотных встречается крайне редко). Когда в некото­рых клетках человека насчитывается по 69 хромо­сом, говорят о триплоидии, по 92 — о тетраплоидии. Триплоидия — одна из наиболее частых спон­танных аномалий набора хромосом в эмбриогенезе человека. Примерно 20% нарушений хромосом у зародышей приходится на триплоидию, однако у человека большинство триплоидных зародышей погибает в начале второго месяца внутриутробно­го развития. Доживают до 6-7 мес. эмбриогенеза около 1%. Синдром триплоидии (69, XXY) был впервые обнаружен у человека в 60-х годах. К на­стоящему времени опубликовано около 60 случа­ев триплоидии у детей, максимальная продолжи­тельность жизни которых составляет 7 дней. Три-

плоидия имеет не только многочисленные пороки развития: пороки головного мозга, сердца, желу­дочно-кишечного тракта и др.органов, но и при­водит к утрате жизнеспособности.

Тетраплоидия встречается крайне редко. Из всех зародышей с хромосомными нарушениями обнаруживается лишь 5—6%, сопровождающих­ся серьезными пороками развития, такие зароды­ши редко вступают в плодный период, погибая обычно в течение первых двух месяцев эмбриоге­неза. В специальной литературе описано 5 случа­ев рождения детей с тетраплоидией, которые вско­рости погибли.

Эндомитоз — удвоение хромосом с последу­ющим делением центромер, но без расхождения хромосом. У человека может наблюдаться в со­матических тканях после воздействия мутагенов (рис. 12.8).

Гетероплоидия, или анеуплоидия — изменение числа хромосом в кариотипе некратно гаплоидно­му набору. В результате гетероплоидии возника­ют особи с аномальным числом хромосом: моно­сомики (2п—1) и полисомики (трисомики, тетрасомики и т.д.), когда одна из хромосом может быть повторена трижды и более раз (2п + 1, 2...). Дан­ные по частоте встречаемости геномных мутаций у человека приведены в табл. 12.2.

Полные трисомии описаны у человека по боль­шому числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X и У. Однако среди аутосомных трисомии только трисо­мии по 21 и 22 хромосоме обладают жизнеспо­собностью, другие аутосомные трисомии приво­дят к гибели в первые дни после рождения. Полисомии по Х-хромосомам могут доходить до пяти с сохранением жизнеспособности индивида.

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Считают, что около 20% случаев моносомий заканчиваются летально еще в первые дни эмбрио­нального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). При­чина происходящего в таких случаях лежит в утра­те целой группы сцепления генов (хромосомы) в ка-риотипе. Встречаются моносомий и среди родившихся, например, синдром Шерешевского — Тернера,

при котором 2п=45 (44,ХО) (рис. 12.9).

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального рас­хождения хромосом в мейозе (анафаза-I и анафа> за-П), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодо­творения которых возникают гетероплоидные зи­готы (рис. 12.10).

К таким заболеваниям относят синдром Дау­на (трисомия по 21 хромосоме), синдром Клайнфельтера (47, ХХУ; 48, ХХХУ; 50, ХХХХХУ), при котором происходит нарушение развития и актив­ности половых желез, наблюдается евнухоидизм (узкие плечи, оволосение и отложение жира по женскому типу, удлиненные конечности, рис. 12.11).

Эти признаки в сочетании с некоторой психичес­кой отсталостью проявляются у относительно нор­мального мальчика, начиная с момента полового созревания.

Изменения в фенотипе во время соматического развития, связанные с присутствием в организме генетически разнородных клеток, получили назва­ние мозаицизм. Он проявляется в виде секторов но­вого фенотипа, находящихся внутри ткани исходно­го фенотипа. Размеры секторов зависят от числа делений клеток, дающих начало секторам (рис. 12.12).

Следовательно, размер зоны нового феноти­па определяется временем появления изменения

в генотипе: чем раньше в развитии оно происхо­дит, тем больше размер пятна в зрелой ткани.

Клиническая классификация мозаиков по Х-хромосомным анеуплоидиям представлена в табл. 12.3.

В ней описаны наиболее частые типы мозаицизма, однако обмены с участием Х-хромосомы не указаны.,

Многие интерсексы (организмы с наличием при­знаков обоих полов) являются мозаиками, содер­жащими клетки с различным набором половых хро­мосом в разных комбинациях. Например, фенотип мозаика 45, ХХ/46, XX — может проявляться в виде овариального дисгенеза, гонадального дисгенеза, с мужским псевдогермафродитизмом или в форме «смешанного тонального дисгенеза», когда одна го­нада представлена фиброзным тяжем, а другая диспластическим тестикулом. Некоторые истинные гер­мафродиты имеют кариотип 46, ХХ/46, ХУ. Такой мозаицизм может возникать как следствие различ­ных механизмов, таких как оплодотворение ооцита двумя различными спермиями; слияние двух опло­дотворенных яйцеклеток; митотическая ошибка во время первого дробления; или внутриутробный об­мен стволовыми кроветворными клетками между разнополыми дизиготными близнецами.

Цитоплазматические мутации — возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органоидах — ми­тохондриях. Полагают, что некоторые патологии, приводящие к мужскому бесплодию, связаны с му­тациями плазмогенов цитоплазмы. Считают, что и некоторые типы близнецовости могут быть обус­ловлены этими же причинами, при этом они на­следуются, как правило, только по женской линии.