Правила надлежащей клинической практики 4 page

72.3 Процедуры аудита.

а) разработчик лекарственного препарата должен убедиться, что аудит клинических исследований проводится в соответствии с письменными процедурами разработчика лекарственного препарата, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите;

б) план аудита и процедуры аудита клинического исследования должны быть разработан разработчиком лекарственного препарата с учетом значимости данного клинического исследования для подачи в уполномоченные органы, количества пациентов, участвующих в клиническом исследовании, типа и сложности клинического исследования, степени риска для пациентов клинического исследования, а также должны быть приняты во внимание любые выявленные проблемы.

в) замечания и выводы аудита должны быть оформлены документально;

г) для сохранения независимости и ценности функции аудита уполномоченные органы не должны безосновательно запрашивать отчеты об аудите. Уполномоченные органы могут запрашивать отчеты об аудите, если имеются данные о несоответствии клинического исследования настоящим Правилам и нормативным требованиям или в случае судебных разбирательств.

73. Несоблюдение протокола клинического исследования, СОП, настоящих Правил и (или) нормативных требований исследователем и (или) медицинской организацией или сотрудником разработчика лекарственных препаратов или контрактной исследовательской организацией должно вести к безотлагательным действиям разработчика лекарственных препаратов, направленным на обеспечение их соблюдения.

73.1. При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя и (или) медицинской организации разработчик лекарственного препарата должен прекратить участие исследователя и (или) медицинской организации в клиническом исследовании. Если участие исследователя и (или) медицинской организации прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, разработчик лекарственного препарата должен безотлагательно уведомить об этом уполномоченные органы.

74. Если клиническое исследование досрочно прекращено или приостановлено, разработчик лекарственного средства должен незамедлительно сообщить исследователям и (или) организациям, НЭК, СЭ, уполномоченному федеральному органу исполнительной власти по установленной форме.

75. Разработчик лекарственного препарата независимо от того, было ли клиническое исследование завершено по протоколу клинического исследования или прекращено досрочно, должен обеспечить составление и представление в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти отчетов о клинических исследованиях, составленных в соответствии с требованиями, указанными в Приложении № 1 к настоящим Правилам.

76. Многоцентровые клинические исследования.

При многоцентровых клинических исследованиях разработчик лекарственного препарата должен обеспечить следующее:

1) все исследователи проводят клиническое исследование в строгом соответствии с протоколом клинического исследования, согласованным с разработчиком лекарственного препарата, одобренным уполномоченными органами в рамках процедуры получения разрешения на проведение клинического исследования;

2) ИРК разработаны таким образом, чтобы собрать все требуемые данные из всех медицинских организаций, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании. Тем исследователям, которые собирают дополнительные данные, должны быть также предоставлены дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных;

3) обязанности исследователей и соисследователей документально закреплены до начала клинического исследования;

4) всем исследователям предоставлены инструкции по соблюдению протокола клинического исследования, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК;

5) связь между исследователями не затруднена.

VII. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу

77. Клинические исследования проводятся по протоколу, разработанному организацией, осуществляющей организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата или иным привлекаемым им юридическим лицом.

78. Организации, осуществляющие организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата, в случае необходимости вправе внести изменения в протокол клинического исследования. В случае внесения изменений в протокол существенного характера, влияющих на безопасность субъектов клинического исследования, методологию, дизайн, статистические данные уполномоченный федеральный орган исполнительной власти принимает решение о возможности их внесения на основании научной и этической экспертиз.

Перечень поправок к разделам клинического исследования, которые рассматриваются как существенные, установлен Приложением № 5 к настоящим Правилам.

79. Содержание протокола исследования должно иметь указанную ниже структуру. Информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру, может быть представлена на отдельных страницах протокола или содержаться в отдельном соглашении, а часть сведений приведенных ниже может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе, например в брошюре исследователя.

79.1. Общая информация.

а) название протокола, идентификационный номер протокола и дата утверждения; поправка к протоколу или новая версия также должны иметь номер поправки, версии и дату;

б) наименование, имя и адрес разработчика лекарственного препарата и монитора (если они различаются);

в) имя и должность лиц, уполномоченных от имени разработчика лекарственного препарата подписывать протокол и поправки к протоколу;

г) имя, должность, адрес и номер телефона назначенного разработчиком лекарственного препарата медицинского эксперта по данному исследованию;

д) имя и должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров;

е) имя, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера (если данное лицо не является исследователем);

ж) наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и/или технических служб и, или организаций, вовлеченных в исследование.

79.2. Обоснование исследования.

а) название и описание исследуемых лекарственных препаратов (включая плацебо и активный контроль);

б) сводное изложение потенциально значимых для данного клинического исследования результатов доклинических исследований и результатов клинических исследований исследуемых лекарственных препаратов;

в) краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для пациентов, участников исследования;

г) описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения;

д) указание на то, что исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и нормативными требованиями;

е) описание исследуемой популяции;

ж) ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

79.3. Цели и задачи исследования.

Детальное описание целей и задач исследования.

79.4. Дизайн исследования.

Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования должно включать в себя:

а) указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования;

б) описание типа, дизайна проводимого исследования (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное и иные виды исследований) и графическую схему дизайна исследования, процедур и этапов исследования;

в) описание мер, направленных на минимизацию, исключение субъективности, в том числе рандомизации, слепого метода (маскировки).

г) описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых лекарственных препаратов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых лекарственных препаратов;

д) ожидаемая продолжительность участия пациентов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен;

е) описание «правил остановки» или «критериев исключения» для отдельных участников клинического исследования, частей исследования или исследования в целом;

ж) процедуры учета исследуемых лекарственных препаратов, включая, при наличии, плацебо и препаратов сравнения;

з) хранение рандомизационных кодов и процедуры их раскрытия;

и) перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в индивидуальной регистрационной карте (без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных.

79.5. Отбор и исключение участников исследования.

а) критерии включения участников исследования;

б) критерии невключения участников исследования;

в) критерии исключения субъектов (основания прекращения применения исследуемого лекарственного препарата, исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:

1) когда и как участников исследования исключать из исследования/лечения исследуемым продуктом,

2) какие данные и в какие сроки должны быть собраны по исключенным пациентам,

3) заменены ли и каким образом выбывшие участники исследования,

4) последующее наблюдение за участниками исследования, исключенными из лечения исследуемым лекарственным препаратом, исследуемым лечением.

79.6. Лечение участников исследования.

а) осуществляемое лечение, включая названия всех лекарственных препаратов, их дозировки, частоту приема, пути, способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы лечения исследуемыми лекарственными препаратами;

б) лекарственные препараты, способы лечения, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время исследования;

в) методы контроля за соблюдением процедур участниками исследования.

79.7. Оценка эффективности.

а) перечень параметров эффективности,

б) методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

79.8. Оценка безопасности.

а) перечень параметров безопасности;

б) методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности;

в) требования к отчетам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях;

г) метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

79.9. Статистические аспекты клинического исследования.

а) описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа;

б) планируемое количество участников исследования. В случае многоцентровых исследований должно быть определено планируемое количество участников исследования в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая рассуждения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической правомерности исследования.

в) применяемый уровень значимости;

г) критерии прекращения исследования;

д) процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных;

е) процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и (или) финальном отчете об исследовании).

ж) отбор участников исследования для анализа (например, все рандомизированные пациенты, все пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного препарата, все пациенты, соответствующие критериям отбора, пациенты, данные которых пригодны для оценки).

79.10. Прямой доступ к первичным данным, документации.

Разработчик лекарственного препарата должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователей, медицинских организаций не препятствовать прямому доступу к первичным данным/документации для проведения связанных с клиническим исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также контрольно-надзорным мероприятиям уполномоченных органов.

79.11. Описание действий по контролю качества и обеспечению качества.

79.12. Описание этических аспектов исследования.

79.13. Описание работы с данными и ведению записей.

79.14. Описание финансирования и страхования, если они не описаны в отдельном договоре.

79.15. Описание возможности публикации результатов клинического исследования, если она не описана в отдельном договоре.

79.16. Приложения (при их наличии).

80. Протокол клинического исследования предоставляется в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение данного клинического исследования оформленный надлежащим образом в виде единого документа, прошитого, скрепленного печатью организации осуществляющей организацию проведения клинического исследования, содержащего подписи ответственных лиц, уполномоченных от имени разработчика лекарственного препарата подписывать протокол и поправки к протоколу, назначенного разработчиком лекарственного препарата медицинского эксперта по данному исследованию.

VIII. Брошюра исследователя

81. Назначением брошюры исследователя является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. Брошюра исследователя также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению пациентов исследования в течение курса клинического исследования.

82. В брошюре исследователя информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей исследователю, соисследователю и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования, исходя из соотношения риска и пользы.

83. Характер и объем доступной информации в брошюре исследователя могут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого лекарственного препарата. Если исследуемый лекарственный препарата находится в обращении и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, брошюра исследователя может быть менее подробной. Если зарегистрированный лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (по новому показанию), брошюра исследователя должна быть составлена с учетом нового применения.

84. Брошюра исследователя пересматривается разработчиком лекарственного препарата не реже одного раза в год и, при необходимости, дополняется в соответствии с письменными процедурами разработчика лекарственного препарата.

85. Если включаемые в брошюру исследователя новые данные влияют на оценку безопасности и эффективности, с ними необходимо ознакомить исследователей, а также НЭК, СЭ и (или) уполномоченному федеральному органу исполнительной власти.

86. Разработчик лекарственного препарата отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции брошюры исследователя, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции брошюры исследователя соответствующему НЭК.

87. Содержание брошюры исследователя.

87.1. Титульный лист. На титульном листе должны быть указаны наименование разработчика лекарственного препарата, идентификаторы каждого исследуемого лекарственного препарата (номер исследования, химическое, международное непатентованное или группировочное название, а также торговые названия по желанию разработчика лекарственного препарата) и дата редакции брошюры исследователя, также номер версии брошюры исследователя, номер и дату предыдущей редакции брошюры исследователя.

По желанию разработчик лекарственного препарата может включить в брошюру исследователя уведомление о том, что анна является конфиденциальным документом, предназначенным исключительно для ознакомления и использования в рамках клинического исследования.

87.2. Брошюра исследователя должна иметь следующие разделы, каждый из которых, если применимо, сопровождается списком ссылок на литературные источники:

87.2.1. Оглавление.

87.2.2. Резюме. Должно быть представлено краткое резюме доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических и клинических свойствах, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого лекарственного препарата.

87.2.3. Введение. В вводном разделе указываются химическое, международное непатентованное или группировочное название, а также, если применимо, торговое название исследуемого лекарственного препарата, все активные ингредиенты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый лекарственный препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование для изучения исследуемого лекарственного препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Во введении формулируется общий подход к оценке исследуемого лекарственного препарата.

87.2.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма исследуемого лекарственного препарата. Должны быть представлены описание компонентов исследуемого лекарственного препарата (включая химические и (или) структурные формулы), а также краткая справка о его существенных физических, химических и фармацевтических свойствах.

Для обеспечения адекватных мер безопасности в ходе исследования должен быть указан и, если требуется, обоснован состав лекарственной формы, включая вспомогательные вещества. Также должны быть предоставлены инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.

Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными веществами.

87.2.5. Доклинические исследования. В краткой форме представляются результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого лекарственного средства, препарата. Должны быть описаны использованные методы, представлены полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными эффектами у человека.

а) в зависимости от наличия, доступности информации указывают следующее: использованные в исследованиях виды животных;

- количество и пол животных в каждой группе;

- единицы измерения дозы;

- кратность введения;

- путь введения;

- длительность курса введения;

- информацию, относящуюся к системному распределению;

- продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата.

б) результаты доклинических исследований должны раскрывать следующие аспекты:

- характер и частота фармакологических или токсических эффектов;

- выраженность или степень тяжести фармакологических или токсических эффектов;

- дозозависимость эффектов;

- время до наступления эффектов;

- обратимость эффектов;

- продолжительность эффектов.

в) для наглядности данные следует, по возможности, представлять в виде таблиц, списков.

г) должны быть обсуждены наиболее важные результаты исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные эффекты, требующие исследования у человека. Там, где необходимо, должно быть проведено сравнение эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (необходимо представить обсуждение терапевтического индекса). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях, где возможно, при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг, кг.

д) доклиническая фармакология. Должно быть представлено краткое описание фармакологических свойств исследуемого лекарственного препарата и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание должно включать в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также исследования по оценке безопасности (например, специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов).

е) фармакокинетика и метаболизм продукта у животных. Должно быть представлено краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого продукта в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования. Должны быть освещены всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого продукта и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.

ж) токсикология. Должно быть представлено краткое описание токсических эффектов исследуемого продукта, выявленных в исследованиях на животных разных видов (если применимо). Структура раздела включает:

- токсичность при однократном введении,

- токсичность при многократном введении,

- канцерогенность,

- специальные исследования (например, местно-раздражающее и аллергизирующее действие),

- репродуктивная токсичность,

- генотоксичность (мутагенность).

87.2.6. Эффекты у человека.

Должно быть представлено подробное обсуждение известных эффектов исследуемого лекарственного препарата у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности. Должно быть дано краткое описание каждого завершенного клинического исследования. Должна быть представлена информация о результатах любого использования исследуемого лекарственного препарата вне рамок клинических исследований, например сведения, полученные во время пострегистрационного применения лекарственного препарата.

а) фармакокинетика и метаболизм у человека.

Раздел содержит следующую информацию:

- фармакокинетика (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение),

- биодоступность исследуемого продукта (абсолютная, где это возможно, и (или) относительная) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения,

- субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов),

- взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи),

- другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах).

б) безопасность и эффективность.

Должна быть представлена краткая информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого лекарственного препарата (и его метаболитов, если есть данные), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов) и интерпретация этих данных. По законченным клиническим исследованиям рекомендуется представить сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого лекарственного препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Следует использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям лекарственного препарата. Должны быть освещены значимые различия в характере, частоте нежелательных реакций как для различных показаний, так и для различных популяций.

В брошюре исследователя должны быть описаны возможные риски и нежелательные реакции, которые могут развиться, основываясь на накопленном опыте применения как исследуемого лекарственного препарата, так и сходных с ним лекарственных препаратов, меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые необходимо применять при использовании продукта с исследовательскими целями.

в) пострегистрационный опыт применения.

Должны быть указаны страны, в которых исследуемый лекарственный препарат был зарегистрирован и имеется в продаже. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения лекарственного препарата, представляется в обобщенном виде (например, лекарственные формы, дозировки, пути введения и нежелательные реакции). Должна быть представлена информация о странах, в которых заявителю было отказано в одобрении, регистрации лекарственного препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу, регистрационное удостоверение было аннулировано.

87.2.7. Обсуждение данных и инструкция для исследователя.

Должно быть представлено обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого лекарственного препарата, освещены опубликованные работы по сходным лекарственным препаратам, если таковые имеются.

Исследователь должен получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования. Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования. Это представление должно быть основано на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого лекарственного препарата. Исследователю также должны быть предоставлены инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого лекарственного препарата.

IX. Перечень основных документов, необходимых для проведения клинического исследования

88. Основными документами являются те документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение клинического исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, разработчиком лекарственного препарата и монитором требований настоящих Правил и нормативных требований.

89. Основные документы являются объектом независимого аудита со стороны разработчика лекарственного препарата и контрольно-надзорных мероприятий со стороны уполномоченных органов исполнительной власти как части процесса подтверждения законности проведения исследования, так и достоверности собранных данных.

90. Ниже приведен минимальный перечень основных документов, с указанием цели каждого документа, и место их хранения: в файлах исследователя, организации либо разработчика лекарственного препарата, либо в обоих местах. Файлы исследования должны быть созданы в начале исследования как в месте нахождения исследователя, медицинской организации, так и в офисе разработчика лекарственного препарата. Исследование можно считать завершенным только после того, как монитор проверит файлы и исследователя, медицинской организации, разработчика лекарственного препарата и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах. Документы сгруппированы в три раздела в зависимости от стадий клинического исследования, на которой они создаются:

1) на стадии планирования клинического исследования до его формального начала должны быть созданы и помещены в файлы исследователя, организации и разработчика лекарственного препарата, документы, указанные в приложении № 3 к настоящим Правилам;

2) во время клинической фазы исследования в подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле файлах исследователя, организации и разработчика лекарственного препарата, по ходу исследования необходимо добавлять документы, указанные в приложении № 4 к настоящим Правилам;

3) после завершения или преждевременного прекращения клинического исследования все документы, перечисленные в приложениях № 3 и № 4 к настоящим Правилам, должны содержаться в файлах исследователя, организации и разработчика лекарственного препарата вместе с документами, указанными в приложении № 5 к настоящим Правилам.

Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

Перечисленные основные документы, как по отдельности, так и в совокупности могут быть подвергнуты аудиту спонсора и инспекции уполномоченных органов исполнительной власти и должны быть предъявлены при проведении таковых.

Приложение № 1

к Правилам надлежащей клинической практики в Российской Федерации, утвержденным приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации

от ________ № _______